Структурные основы молекулярных механизмов передачи сигнала интегральными мембранными белками I типа

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 14-14-00573

НазваниеСтруктурные основы молекулярных механизмов передачи сигнала интегральными мембранными белками I типа

Руководитель Минеев Константин Сергеевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук , г Москва

Конкурс №1 - Конкурс 2014 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-202 - Протеомика; структура и функции белков

Ключевые слова Интегральные мембранные белки, клеточные рецепторы, рецепторы, механизмы активации, мембранный домен, ЯМР-спектроскопия, пространственная структура, рецепторные тирозинкиназы, толл-подобные рецепторы, рецепторы нейротрофинов, факторы роста.

Код ГРНТИ34.15.15

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Одной из основных проблем современной науки является выявление взаимосвязи между структурной организацией белков и особенностями их функционирования. При этом особый интерес для исследователей представляет группа клеточных рецепторов, являющихся интегральными мембранными белками I типа. К этой группе относятся рецепторы факторов роста, рецепторы цитокинов, толл-подобные рецепторы и многие другие клеточные рецепторы. Дисфункция сигнальных систем этих белков может приводить к образованию раковых опухолей, развитию остеомиопатии, диабета, аутоимунных и нейродегенеративных заболеваний. В научной среде и фармацевтической промышленности данные белки привлекают особое внимание как специфические мишени для лекарственных средств при таргетной терапии тяжелых заболеваний. Хотя на настоящий момент в литературе накоплен существенный объем информации о структурной организации внеклеточных и внутриклеточных доменов интегральных мембранных белков I типа, как в неактивном, так и в активном состоянии, для многих белков практически отсутствуют данные об устройстве их мембранных доменов и о роли данных доменов в передаче сигнала через клеточную мембрану. Также открытым остается вопрос о том, каким образом осуществляется взаимосвязь между состояниями различных доменов мембранных белков I типа. Для достижения глубокого понимания структурных основ молекулярных механизмов передачи сигнала интегральными мембранными белками I типа необходимо, во-первых, провести комплексное структурное и биологическое исследование их мембранных доменов, и, во-вторых, перейти от структурных исследований отдельных доменов к связкам трансмембранного и внутриклеточного или трансмембранного и внеклеточного доменов. В рамках Проекта планируется исследовать структурную организацию димерных трансмембранных доменов ряда интегральных мембранных белков I типа (в том числе белков семейств TLR, Trk), изучить влияние биологически значимых мутаций на структурные и термодинамические параметры димеризации трансмембранных доменов некоторых рецепторов, получить информацию о влиянии цитоплазматических примембранных регионов на упаковку трансмембранных доменов рецепторов семейства HER. Также планируется изучить влияние фосфорилирования на динамические характеристики неупорядоченных цитоплазматических доменов двухкомпонентной сигнальной субъединицы B-клеточного рецептора CD79ab. Методами ЯМР-спектроскопии высокого разрешения планируется исследовать пространственную структуру и динамические характеристики одного из представителей группы мембранных белков I типа – NRADD, а также связки трансмембранного и внутриклеточного доменов рецептора нийротрофинов trkA. Планируемые в рамках Проекта результаты позволят ответить на ряд вопросов, касающихся процессов активации интегральных мембранных белков I типа, понять принципы работы сигнальных систем многих клеточных рецепторов.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. С.А. Гончарук, К.С. Минеев, М.П. Кирпичников, А.С. Арсеньев Structural investigations of transmembrane domains of toll-like receptors in the dimeric and trimeric states Euromar 2015 Programme & Abstract Book, стр. 389-390 (год публикации - 2015)

2. Бочаров Э.В., Лесовой Д.М., Павлов К.В., Пустовалова Ю.Е., Бочарова О.В., Арсеньев А.С. Alternative packing of EGFR transmembrane domain suggests that protein–lipid interactions underlie signal conduction across membrane BBA-Biomembranes, 6, 1254-1261 (год публикации - 2016)
10.1016/j.bbamem.2016.02.023

3. Минеев К.С., Надеждин К.Д., Гончарук С.А., Арсеньев А.С. Characterization of Small Isotropic Bicelles with Various Compositions Langmuir, 32(26),6624-6637 (год публикации - 2016)
10.1021/acs.langmuir.6b00867

4. Брагин П.Е., Минеев К.С., Бочарова О.В., Волынский П.Е., Бочаров Э.В., Арсеньев А.С. HER2 transmembrane domain dimerization coupled with self-association of membrane-embedded cytoplasmic juxtamembrane regions. Journal of Molecular Biology, 428(1), 52-61 (год публикации - 2016)
10.1016/j.jmb.2015.11.007

5. Минеев К.С., Надеждин К.Д. Membrane mimetics for solution NMR studies of membrane proteins Nanotechnology Reviews (год публикации - 2016)
10.1515/ntrev-2016-0074

6. П.Е. Брагин, К.С. Минеев, О.В. Бочарова, Э.В. Бочаров, А.С. Арсеньев The inﬂuence of the cytoplasmic juxtamembrane regions on the structural and dynamical properties of HER2 dimeric transmembrane domains and their connection with the activation mechanism. FEBS Journal, 282 (S1), p. 327 (год публикации - 2015)
10.1111/febs.13339

7. Бочаров Э.В., Лесовой Д.М., Минеев К.С., Кузмичев П.К., Волынский П.Е., Бочарова О.В., Арсеньев А.С. EGFR transmembrane packing diversity suggests that coupled protein-protein and protein-lipid interactions underlie in the signal transduction across membrane Euromar 2015 Programme & Abstract Book, стр. 347-348. (год публикации - 2015)

8. Минеев К.С., Надеждин К.Д., Гончарук С.А., Арсеньев А.С. Façade detergents as bicelle rim-forming agents for solution NMR spectroscopy Nanotechnology Reviews (год публикации - 2016)
10.1515/ntrev-2016-0069

9. Минеев К.С., Гончарук С.А., Арсеньев А.С. Toll-like receptor 3 transmembrane domain is able to perform various homotypic interactions: An NMR structural study FEBS Letters, 588(21):3802-7 (год публикации - 2014)
10.1016/j.febslet.2014.08.031

10. Минеев К.С., Панова С.В., Бочарова О.В., Бочаров Э.В., Арсеньев А.С. The Membrane Mimetic Affects the Spatial Structure and Mobility of EGFR Transmembrane and Juxtamembrane Domains. Biochemistry, 54(41):6295-8 (год публикации - 2015)
10.1021/acs.biochem.5b00851

11. Бочаров Э.В., Минеев К.С., Павлов К.В., Акимов С.А., Кузнецов А.С., Ефремов Р.Г., Арсеньев А.С. Helix-helix interactions in membrane domains of bitopic proteins: Specificity and role of lipid environment. BBA-Biomembranes, S0005-2736 (16) 30370-4 (год публикации - 2016)
10.1016/j.bbamem.2016.10.024

12. Минеев К.С., Брагин П.Е., Бочарова О.В., Бочаров Э.В., Арсеньев А.С. NMR investigation of transmembrane and juxtamembrane domains of HER2 receptor kinase in the dimeric state Euromar 2015 Programme & Abstract Book, стр. 600-601 (год публикации - 2015)

13. О.В. Бочарова, П.E. Брагин, Э.В. Бочаров, К.C. Минеев, С.А. Гончарук, А.С. Арсеньев ПОЛУЧЕНИЕ ФРАГМЕНТОВ РЕЦЕПТОРНЫХ ТИРОЗИНКИНАЗ СЕМЕЙСТВА EGFR, СОДЕРЖАЩИХ ТРАНСМЕМБРАННЫЙ ДОМЕН С ПРИМЕМБРАННЫМ УЧАСТКОМ, В БЕСКЛЕТОЧНОЙ СИСТЕМЕ ЭКСПРЕСИИ ДЛЯ СТРУКТУРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Биологические мембраны, 33(2), 124-132 (год публикации - 2016)
10.1134/S1990747816020045

Публикации