Разработка базовых принципов антиишемической стратегии

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 14-15-00147

НазваниеРазработка базовых принципов антиишемической стратегии

Руководитель Зоров Дмитрий Борисович, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени M.В.Ломоносова» , г Москва

Конкурс №1 - Конкурс 2014 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-104 - Физиология

Ключевые слова митохондрии, активные форма кислорода и азота, ишемическое, фармакологическое и дистанционное прекондиционирование, ишемия, гипоксия, окислительный стресс, инсульт, инфаркт,

Код ГРНТИ34.19.19

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Анализ смертности, сделанный ВОЗ, показывает, что основной причиной гибели человека в развитых странах является так называемый атеротромбоз, который относится к сосудистым заболеваниям, включающим в себя инфаркт миокарда и инсульт головного мозга разной природы. Патогенез этих заболеваний основан на ограничении доступа кислорода и питательных веществ в ткань за счет внезапной или развивающейся патологии сосудов. Состояние с такими ограничениями носит название ишемии (сердца, мозга, почек и пр). Очевидно, что из этого исходит высочайшая актуальность понимания не только механизмов повреждения при ишемии, но и путей по предотвращению повреждения ткани или ее репарации, если повреждение уже произошло. Весь набор данных, имеющихся на сегодняшний день, указывает на то, что повреждение ткани сочетается с повышенной генерацией т.н. активных форм кислорода (АФК) и других сигнальных молекул, которые при полной необходимости их существования в малых дозах, при повышении этих доз превращаются в молекулы-убийцы, терапия которых пока еще не разработана. Надо признаться, что фармакологическая терапия инфаркта миокарда крайне ограничена, а противоинсультные препараты почти все неэффективны. Однако сегодня ясно, что основным источником указанных молекул – убийц являются митохондрии. Из этого следует другой вывод о том, что основное внимание исследователей, должно быть направлено на понимание архитектуры митохондриальной деятельности и управление этой деятельностью. Мы предлагаем стратегию защиты от ишемического повреждения с четырьмя уровнями действий, которые в такой совокупности ее деталей еще никем не представлялись. Эта стратегия состоит в использовании: 1) природного механизма антиишемической защиты, в клинической практике передовых стран реализованной через т.н. ишемическое прекондиционирование ткани; 2) фармакологического прекондиционирования, сделанного на подробном анализе механизма ишемического прекондиционирования; 3) при неэффективности механизмов 1-2 использование клеточной терапии; 4) при недостаточности 1-3 подходов по возможности осуществления отмены приказа на гибель организма при полном понимании механизма феноптоза и роли митохондрий в программируемой гибели организма. В проекте будут подробно исследованы и реализованы подходы 1 и 2 и, возможно, частично амбициозная задача 4. В соответствии с этим ставятся следующие цели. 1. Исследовать механизм ишемического прекондиционирования почки и мозга. Разработать и предложить в качестве эффективных мер защиты удаленное прекондиционирование (почки и конечностей) для защиты головного мозга от повреждений разной природы (ишемия, болезни, травмы и пр) 2. В качестве имитации природного механизма ишемической защиты использовать ряд веществ, направленных на промежуточные и терминальные стадии сигнальных защитных механизмов, идущих с участием митохондрий. 3. Использовать накопленные знания по механизмам повреждения для предложения терапии ряда заболеваний мозга, почек и мочевого пузыря (ишемия, инсульт, пиелонефрит, рабдомиолиз, аденома простаты). 4. Систематизировать и дополнить имеющиеся в коллективе данные по роли митохондрий в гибели организма и рассмотреть возможность критической регуляции феноптоза со стороны иммунной системы при перенесении акцента на регуляторную роль митохондрий в процессе воспаления, определяющего гибель индивидуума (это направление будет носить поисковый характер). В проекте, почти на 90% проводимом молодыми научными сотрудниками (до 35 лет), будет использован арсенал физиологических, иммунологических, микроскопических и биохимических подходов. В целом проект надо рассматривать как фундаментально-прикладное исследование, на конечном этапе которого будут предложены конкретные действия по реализации антиишемической стратегии, а именно физические действия и руководство по их внедрению с определением митохондриальной мишени и фармакологических агентов, воздействующих на эту мишень в направлении уменьшения повреждения ткани и ее последствий.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Попков В.А., Зорова Л.Д., Корвиго И.О., Силачев Д.Н., Янкаускас С.С., Бабенко В.А., Певзнер И.Б., Данилина Т.И., Зоров С.Д., Плотников Е.Ю., Зоров Д.Б. Do Mitochondria Have an Immune System? Biochemistry (Moscow), 2016 Oct;81(10):1229-1236 (год публикации - 2016)
10.1134/S0006297916100217

2. Силачев Д.Н., Хайлова Л.С., Бабенко В.А., Гуляев М.В., Ковальчук С.И., Зорова Л.Д., Плотников Е.Ю., Антоненко Ю.Н., Зоров Д.Б. Neuroprotective effect of glutamate-substituted analog of gramicidin A is mediated by the uncoupling of mitochondria. Biochimica et Biophysica Acta, Amsterdam [etc.] Elsevier Pub. Co., 2014 Dec;1840(12):3434-42. (год публикации - 2014)
10.1016/j.bbagen.2014.09.002.

3. Силачёв Д.Н., Плотников Е.Ю., Бабенко В.А., Савченко Е.С., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Гуляев М.В., Пирогов Ю.А., Сухих Г.Т., Зоров Д.Б. Защита клеток нейроваскулярной единицы хлоридом лития и вальпроатом натрия предотвращает повреждение головного мозга при неонатальной ишемии/гипоксии Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Том: 160 Выпуск: 3 Стр.: 313-318 (год публикации - 2015)
10.1007/s10517-016-3159-y

4. Янкаускас С.С., Плотников Е.Ю., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Бабенко В.А., Адрианова Н.В., Зоров С.Д., Силачев Д.Н., Зоров Д.Б. Митохондриально-направленные подходы в терапии острого повреждения почек Нефрология и Диализ, т.17, N2, с.143-155 (год публикации - 2015)

5. Попков В.А., Плотников Е.Ю., Зорова Л.Д., Силачев Д.Н., Бабенко В.А., Янкаускас С.С., Зоров С.Д., Зоров Д.Б. Количественные подходы к прижизненному анализу морфологии митохондрий Цитология, 2016 Том 58 №9 (год публикации - 2016)

6. Зоров Д.Б., Воробьев И.А., Плотников Е.Ю., Силачёв Д.Н., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Бабенко В.А., Зоров С.Д., Янкаускас С.С., Попков В.А. Фрагментация (дробление) митохондрий. Частные вопросы Биологические мембраны, 2015, Том: 32 Выпуск: 5-6 Стр.: 338-345 (год публикации - 2015)
10.7868/S0233475515050229

7. Попков В.А., Плотников Е.Ю., Лямзаев К.Г., Силачев Д.Н., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Янкаускас С.С., Зоров С.Д., Бабенко В.А., Зоров Д.Б. Миторазнообразие Биохимия, Том: 80 Выпуск: 5 Стр.: 532-541 (год публикации - 2015)
10.1134/S000629791505003X

8. Хайлова Л.С., Силачев Д.Н., Рокитская Т.И., Аветисян А.В., Лямзаев К.Г., Северина И.И., Ильясова Т.М., Гуляев М.В., Дедухова В.И., Тренделева Т.А., Плотников Е.Ю., Звягильская Р.А., Черняк Б.В., Зоров Д.Б., Антоненко Ю.Н., Скулачев В.П. A short-chain alkyl derivative of Rhodamine 19 acts as a mild uncoupler of mitochondria and a neuroprotector Biochimica et Biophysica Acta-Bioenergetics, 1837 (2014) 1739–1747 (год публикации - 2014)
10.1016/j.bbabio.2014.07.006

9. Силачев Д.Н., Манских В.Н., Гуляев М.В., Певзнер И.Б., Зорова Л.Д., Бабенко В.А., Плотников Е.Ю., Зоров Д.Б. Ишемия головного мозга вызывает патологические изменения, сходные с наблюдаемыми при болезни Альцгеймера Патологическая физиология и экспериментальная терапия, Общество с ограниченной ответственностью Издательство "Гениус Медиа", 2014, Т.58, №4, с.53-58 (год публикации - 2014)

10. Попков В.А., Плотников Е.Ю., Силачев Д.Н., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Янкаускас С.С., Зоров С.Д., Бабенко В.А., Зоров Д.Б. Болезни и старение: влияние пола Биохимия, Том: 80 Выпуск: 12 Стр.: 1560-1570 (год публикации - 2015)
10.1134/S0006297915120032

11. Янкаускас С.С., Андриянова Н.В., Алиева И.Б., Прусов А.Н., Мациевский Д.Д., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Савченко Е.С., Пирогов Ю.А., Силачев Д.Н., Плотников Е.Ю., Зоров Д.Б. Dysfunction of Kidney Endothelium after Ischemia/Reperfusion and its Prevention by Mitochondria-Targeted Antioxidant Biochemistry (Moscow), 2016, Vol. 81, No. 12, pp. 1538-1548. (год публикации - 2016)
10.1134/S0006297916120154

12. Силачев Д.Н., Плотников Е.Ю., Певзнер И.Б., Зорова Л.Д., Бабенко В.А., Зоров С.Д., Попков В.А., Янкаускас С.С., Зинченко В.П., Сухих Г.Т., Зоров Д.Б. The Mitochondrion as a Key Regulator of Ischaemic Tolerance and Injury. Heart, Lung and Circulation, Elsevier,, 2014 Oct;23(10):897-904. (год публикации - 2014)
10.1016/j.hlc.2014.05.022.

13. Моросанова М.А., Плотников Е.Ю., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Попков В.А., Силачев Д.Н., Янкаускас С.С., Бабенко В.А., Зоров Д.Б. Mechanisms of Inflammatory Injury of Renal Tubular Cells in a Cellular Model of Pyelonephritis Biochemistry (Moscow), 2016 Nov;81(11):1240-1250 (год публикации - 2016)
10.1134/S000629791611002X

14. Силачев Д.Н., Гуляев М.В., Зорова Л.Д., Хайлова Л.С., Губский Л.В., Пирогов Ю.А., Плотников Е.Ю., Сухих Г.Т., Зоров Д.Б. Magnetic resonance spectroscopy of the ischemic brain under lithium treatment. Link to mitochondrial disorders under stroke. Chemico-Biological Interactions, 237:175-182 (год публикации - 2015)
10.1016/j.cbi.2015.06.012

15. Зоров Д.Б., Попков В.А., Зорова Л.Д., Воробьев И.А., Певзнер И.Б., Силачев Д.Н., Зоров С.Д., Янкаускас С.С., Бабенко В.А., Плотников Е.Ю. Mitochondrial Aging: Is There a Mitochondrial Clock? Journals of Gerontology: Biological Sciences. Oxford University Press, 2016 Dec 7. pii: glw184 (год публикации - 2016)
10.1093/gerona/glw184

16. Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Чупыркина А.А., Зоров С.Д., Силачев Д.Н., Плотников Е.Ю., Зоров Д.Б. The role of myoglobin degradation in nephrotoxicity after rhabdomyolysis Chemico-Biological Interactions, 2016 Aug 25;256:64-70 (год публикации - 2016)
10.1016/j.cbi.2016.06.020

Публикации