Валидизация TAAR2, TAAR5 и TAAR6 рецепторов следовых аминов в качестве потенциальных новых лекарственных мишеней для лечения заболеваний мозга

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 14-25-00065

НазваниеВалидизация TAAR2, TAAR5 и TAAR6 рецепторов следовых аминов в качестве потенциальных новых лекарственных мишеней для лечения заболеваний мозга

Руководитель Гайнетдинов Рауль Радикович, Кандидат медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет" , г Санкт-Петербург

Конкурс №2 - Конкурс 2014 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований коллективами существующих научных лабораторий (кафедр)»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-106 - Нейробиология

Ключевые слова фармакология, нейробиология, трансляционная медицина, шизофрения, болезнь Паркинсона, депрессия, трансгенные модели животных, оптогенетика, следовые амины, GPCR рецепторы, моноамины

Код ГРНТИ34.15.43

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Открытие в 2001 году нового класса моноаминергических GPCRs – «trace amine» связанных рецепторов (TAARs, 9 генов идентифицированы у человека, TAAR1-TAAR9) проложила путь для понимания функциональной роли эндогенных следовых аминов в физиологии и патологии млекопитающих. Следовые амины (β-фенилэтиламин, тирамин, триптамин и октопамин) структурно близки к классическим моноаминам и играют важную роль в физиологии беспозвоночных, но их функции в организме млекопитающих остаются неизвестными. Определение роли этих аминов и их рецепторов в физиологии млекопитающих могли бы объяснить многие загадки патологии и фармакологии моноаминергической синаптической передачи. Сочетание современных электрофизиологических и трансгенных подходов с классической фармакологией, биохимией и исследованием поведения может предоставить уникальную возможность в анализе физиологической роли TAARs у млекопитающих (Sotnikova et al. 2009). Создание новых пород мутантных мышей с отсутствием отдельного trace amine рецептора (TAAR) обеспечивает относительно простой подход для исследования роли следовых аминов и их рецепторов. Данное исследование будет проводиться на недавно созданных линиях мышей с выключенными генами рецепторов TAAR5, используя сочетание биохимических, нейрохимических, фармакологических, электрофизиологических и поведенческих подходов. Кроме того, в проекте будут проведены аналогичные исследования новых мутантных мышей, лишенных TAAR рецепторов (TAAR2 and TAAR6) (Sotnikova et al. 2009; Sotnikova et al. 2008). Другим инновационным подходом для понимания физиологической роли этих рецепторов будет использование принципов оптогенетики для селективной активации нейронов экспрессирующих TAAR рецепторы. Идентификация новых лигандов этих рецепторов будут проводиться in vitro с помощью BRET подхода (Barak et al. 2008; Espinoza et al. 2011; Espinoza et al. 2013). Также предполагается использовать метаболомные подходы к обнаружению trace amines в различных экспериментальных и патологических состояниях а также биохимические и протеомные подходы к пониманию внутриклеточных сигнальных механизмов, участвующих в действии TAARs. Эти исследования должны в конечном итоге привести к созданию новых лекарственных препаратов и инновационных подходов для лечения болезней человека.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Espinoza S., Sukhanov I., Illiano P., Gerasimov A., Sotnikova T.D., Ferrer I., Leo D., Gainetdinov R.R. Neuronal functions of trace amine-associated receptor 5 (TAAR5) Society for Neuroscience, Program#/Poster#: 170.07/BBB19; Topic: G.04. Mood Disorders: Depression and Bipolar Disorders (год публикации - 2016)

2. Курзина Н.П., Аристова И.Ю., Вольнова А.Б. Формирование когнитивных карт при выработке инструментальной двигательной реакции у крыс Седьмая международная конференция по когнитивной науке 20.06.16-24.06.16 Светлогорск, с. 374-375 сборника тезисов (год публикации - 2016)

3. Александров А.А., Князева В.М., Станкевич Л.Н., Дмитриева Е.С., Шестакова А.Н. Mismatch negativity affects muscle fatigue during repeated contraction trials of different durations Frontiers in physiology, 7:13. (год публикации - 2016)
10.3389/fphys.2016.00013

4. Cotter R, Pei Y, Mus L, Harmeier A, Gainetdinov RR, Hoener MC, Canales JJ. The trace amine-associated receptor 1 modulates methamphetamine's neurochemical and behavioral effects. Front Neurosci., Feb 13;9:39. (год публикации - 2015)
10.3389/fnins.2015.00039

5. Tonelli M., Espinoza S., Gainetdinov R.R., Cichero E. Novel biguanide-based derivatives scouted as TAAR1 agonists: Synthesis, biological evaluation, ADME prediction and molecular docking studies The European Journal of Medicinal Chemistry (год публикации - 2016)
10.1016/j.ejmech.2016.10.058

6. Е.С. Дмитриева, А.А. Александров Влияние утомления на временные параметры сенсорного гейтинга Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, Т. 101. №7. С. 843-850 (год публикации - 2015)

7. Espinoza S, Lignani G, Caffino L, Maggi S, Sukhanov I, Leo D, Mus L, Emanuele M, Ronzitti G, Harmeier A, Medrihan L, Sotnikova TD, Chieregatti E, Hoener MC, Benfenati F, Tucci V, Fumagalli F, Gainetdinov RR. TAAR1 Modulates Cortical Glutamate NMDA Receptor Function. Neuropsychopharmacology., Aug;40(9):2217-27 (год публикации - 2015)
10.1038/npp.2015.65

8. Александров А.А., Дмитриева Е.С., Станкевич Л.Н., Князева В.М., Шестакова А.Н. The Development of Muscle Fatigue Suppresses Auditory Sensory Gating (P50) during Sustained Contraction Frontiers in Systems Neuroscience, 10:44. (год публикации - 2016)
10.3389/fnsys.2016.00044

9. Chiellini G, Nesi G, Sestito S, Chiarugi S, Runfola M, Espinoza S, Sabatini M, Bellusci L, Laurino A, Cichero E, Gainetdinov RR, Fossa P, Raimondi L, Zucchi R, Rapposelli S. Hit-to-lead optimization of mouse Trace Amine Associated Receptor 1 (mTAAR1) agonists with a diphenylmethane- scaffold: Design, Synthesis, and biological study Journal Of Medicinal Chemistry (год публикации - 2016)
10.1021/acs.jmedchem.6b01092

10. Espinoza S, Ghisi V, Emanuele M, Leo D, Sukhanov I, Sotnikova TD, Chieregatti E, Gainetdinov RR. Postsynaptic D2 dopamine receptor supersensitivity in the striatum of mice lacking TAAR1. Neuropharmacology, Jun;93:308-13. (год публикации - 2015)
10.1016/j.neuropharm.2015.02.010

11. Белов Д.Р., Вольнова А.Б., Ахмедиев Д.О. Движение волны эпилептиформной активности в ЭКоГ бодрствующих крыс на модели локальной корковой эпилепсии Журнал высшей нервной деятельности, том 66, №6, с. 1-12 (год публикации - 2016)
10.7868/S0044467716060046

12. Дмитриева Е.С., Александров А.А. Корреляция процессов, предшествующих вниманию и времени реакции Седьмая международная конференция по когнитивной науке 20.06.16-24.06.16 Светлогорск, с. 252-253 сборника тезисов (год публикации - 2016)

13. Chiellini G, Nesi G, Digiacomo M, Malvasi R, Espinoza S, Sabatini M, Frascarelli S, Laurino A, Cichero E, Macchia M, Gainetdinov RR, Fossa P, Raimondi L, Zucchi R, Rapposelli S. Design, Synthesis, and Evaluation of Thyronamine Analogues as Novel Potent Mouse Trace Amine Associated Receptor 1 (mTAAR1) Agonists. J Med Chem., Jun 25;58(12):5096-107 (год публикации - 2015)
10.1021/acs.jmedchem.5b00526

14. Cichero E, Espinoza S, Tonelli M, Franchini S, Sorbi C, Gainetdinov RR, Brasili L and Fossa P. Homology modelling-driven studies leading to the discovery of first Trace Amine-Associated Receptor 5 (TAAR5) antagonists MedChemComm (год публикации - 2015)

15. Gainetdinov R.R., Gerasimov A., Lukin A., Korenkova O., Efimova E., Espinoza S., Krasavin M.Y. Identification and development of novel Trace Amine-Associated Receptors ligands for experimental and pharmacological applications Society for Neuroscience, Program#/Poster#: 187.18/LLL25; Topic: I.05. Biomarker and Drug Discovery (год публикации - 2016)

16. А. А. Александров, Е. С. Дмитриева, Л. Н. Станкевич Корреляция между дозированием сенсорной информации, негативностью рассогласования и временем реакции Журнал высшей нервной деятельности, том 65, No 5, с. 1–9 (год публикации - 2015)
10.7868/S0044467715050032

17. Белов Д.Р., Милютина Е.А., Колодяжный С.Ф. Саккады и предсаккадные потенциалы при игре в Тетрис Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, Т. 102. №10. С. 000-000.2016 (год публикации - 2016)

18. Gurevich EV, Premont RT, Gainetdinov RR. G protein-coupled receptor kinases: from molecules to diseases. FASEB J., Feb;29(2):361-4. (год публикации - 2015)
10.1096/fj.14-263657ufm

Публикации