Новые пути активации врожденного иммунного ответа на инфекционную ДНК

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 15-15-00100

НазваниеНовые пути активации врожденного иммунного ответа на инфекционную ДНК

Руководитель Полторак Александр Николаевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Петрозаводский государственный университет" , Республика Карелия

Конкурс №6 - Конкурс 2015 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по приоритетным тематическим направлениям исследований»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-108 - Иммунология

Ключевые слова Толл-подобные рецепторы, врожденный иммунитет, бактериальная ДНК, воспаление, бактериальные инфекции, грамм-отрицательные бактерии, стимулятор генов интерферона, макрофаги, цитокины, лимфоциты, нокаутные и трансгенные мыши, секвенирование.

Код ГРНТИ34.15.33; 34.15.23

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Распознавание цитоплазматической ДНК сенсором ДНК STING является одним из основных механизмов защиты от внутриклеточных патогенов, включая вирусы и бактерии. Исследуя роль STING в макрофагах, мы обнаружили, высокую экспрессию STING в Т-клетках на уровне мРНК и белка. Последующие исследования в Т-клетках, которые привели нас к наблюдениям, потенциально сравнимым с научным открытием в области иммунного ответа. Во-первых, мы обнаружили, что Т-клетки секретируют типа I ИФН в ответ на активацию STING с помощью DMXAA (аналог ДНК и STING-агонист). Во-вторых, используя STING-нокаутных мышей, мы обнаружили, что делеция STING значительно снижает способность Т-клеток пролифeрировать в ответ на стимуляцию TCR. Поскольку активация STING в ответ на DMXAA также ингибировала Т-клеточную пролиферацию, эти результаты позволили нам предположить, что неактивированный STING способствует активации TCR за счет взаимодействия с одним из компонентов TCR. После распознавания ДНК и активации STING покидает ER (ЭР-эндоплазматический ретикулум), что приводит к ингибированию TCR-опосредованной активации. Сам факт синтеза IFN типа I Т-клетками в ответ на их активацию аналогом ДНК подтверждает существование искомой активации Т-клеток через врожденный иммунный ответ, что обладает революционным потенциалом. Актуальность представляемого проекта состоит в том, что продукция ИФН-I Т-клетками, активированными DMXAA, может иметь важное значение для лечения, например, ВИЧ-пациентов на ранних стадиях, когда положительный терапевтический эффект ИФН наиболее выражен (ключевая проблема П6-3-2). Кроме того, DMXAA потенциально может быть использован для ингибирования пролиферации Т-клеток у пациентов с лимфомами (ключевая проблема П6-2-3) . Наконец, антиген-специфические Т-клетки могут быть активированы с помощью DMXAA и адресованы в сторону конкретных тканей-мишеней, будучи, таким образом более мобильным и надежным средством доставки ИФН по сравнению с макрофагами (ключевая проблема П6-3-2). Новизна исследований заключается в следующем: 1. STING ЯВЛЯЕТСЯ КОМПОНЕНТОМ TCR: Наши данные показывают, что как активация STING с помощью DMXAA, так и генетическая делеция в STING-/- Т-клетках ингибируют активацию TCR. Совместно, эти данные свидетельствуют о том, что STING, будучи компонентом EР, способствует сигнальной активации TCR. С другой стороны, после активации DMXAA STING покидает EР и ингибирует TCR-активацию. Эти данные хорошо вписываются в биологический контекст, согласно которому повреждение цитоплазматической ДНК в Т-клетках может являться для них сигналом, останавливающим клеточный рост. 2. DMXAA ЯВЛЯЕТСЯ НОВЫМ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМ АКТИВАТОРОМ Т-КЛЕТОК: (1) Активация опосредованного STINGом сигнального пути является совершенно новым и не охарактеризованным Т-клеточным фенотипом. (2) Тот факт, что Т-клетки способны производить тип I ИФН является наблюдением, сравнимым с открытием, давая возможность предположить, что Т-клетки могут реагировать на цитозольную ДНК.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Полторак А. Н., Илюха В. В., Курмышкина О. В., Вижуева Е. М., Волкова Т. О. НОВЫЕ ФУНКЦИИ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО ДНК-СЕНСОРА STING ПРИ ИММУННОМ ОТВЕТЕ Российский иммунологический журнал, 9 (18); № 3 (1); 163-165 (год публикации - 2015)

2. Ram D.R., Ilyukha V., Volkova T., Buzdin A., Tai A., Smirnova I., Poltorak A. Balance between short and long isoforms of cFLIP regulates Fas-mediated apoptosis in vivo PNAS, 113(6); 1606-1611 (год публикации - 2016)
10.1073/pnas.1517562113

3. Vladimir Ilyukha, Alexander Poltorak Genetic Analysis of DNA-responses Cytokine, Vol. 100. P. 171 (год публикации - 2017)
10.1016/j.cyto.2017.09.011

4. Poltorak A., Kurmyshkina O.V., Larkin B., Surpris G., Ilyukha V.V., Volkova T.O. Type I interferon-associated signaling in T cells: The novel functions of STING Cytokine, 76 (1); 78-79 (год публикации - 2015)
10.1016/j.cyto.2015.08.103

5. Bridget Larkin, Vladimir Ilyukha, Maxim Sorokin, Anton Buzdin, Edouard Vannier and Alexander Poltorak Cutting Edge: Activation of STING in T Cells Induces Type I IFN Responses and Cell Death The Journal of Immunology, Vol. 199. Issue 2. P. 397-402. (год публикации - 2017)
10.4049/jimmunol.1601999

6. Ilyukha V.V., Schworer S., Poltorak A. Inflammatory Response Regulated a Kinase Activity of RIP1 Kinase Acta Naturae, Vol. 9. №1. Р. 81 (спецвыпуск) (год публикации - 2017)

7. Poltorak A., Kurmyshkina O., Volkova T. Stimulator of interferon genes (STING): A "new chapter" in virus-associated cancer research. Lessons from wild-derived mouse models of innate immunity Cytokine Growth Factor Rev., 29; 83-91 (год публикации - 2016)
10.1016/j.cytogfr.2016.02.009

8. Surpris G., Chan J., Thompson M., Ilyukha V., Liu B.C., Atianand M., Sharma S., Volkova T., Smirnova I., Fitzgerald K.A., Poltorak A. Novel Tmem173 allele reveals importance of STING N-terminus in trafficking and type I IFN production The Journal of Immunology, 196 (2); 547-552 (год публикации - 2016)
10.4049/jimmunol.1501415

9. Surpris G., Poltorak A. The expanding regulatory network of STING-mediated signaling Curr Opin Microbiol., 32; 144-150 (год публикации - 2016)
10.1016/j.mib.2016.05.014

Публикации

3. Vladimir Ilyukha, Alexander Poltorak Genetic Analysis of DNA-responses Cytokine, Vol. 100. P. 171 (год публикации - 2017)
10.1016/j.cyto.2017.09.011

9. Surpris G., Poltorak A. The expanding regulatory network of STING-mediated signaling Curr Opin Microbiol., 32; 144-150 (год публикации - 2016)
10.1016/j.mib.2016.05.014

Публикации

3. Vladimir Ilyukha, Alexander Poltorak Genetic Analysis of DNA-responses Cytokine, Vol. 100. P. 171 (год публикации - 2017)
10.1016/j.cyto.2017.09.011

9. Surpris G., Poltorak A. The expanding regulatory network of STING-mediated signaling Curr Opin Microbiol., 32; 144-150 (год публикации - 2016)
10.1016/j.mib.2016.05.014