Экспрессия микроРНК и полиморфизм генов, кодирующих микроРНК и их мишени: влияние на развитие инфаркта миокарда

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 16-14-10251

НазваниеЭкспрессия микроРНК и полиморфизм генов, кодирующих микроРНК и их мишени: влияние на развитие инфаркта миокарда

Руководитель Фаворова Ольга Олеговна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Москва

Конкурс №13 - Конкурс 2016 года на получение грантов по приоритетному направлению деятельности РНФ «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-208 - Молекулярная биология

Ключевые слова геном, генетика, эпигенетика, некодирующие РНК, микроРНК, транскриптомика, фармакогеномика, фармакогенетика, комплексные заболевания, полигенные заболевания, генетическая предрасположенность, рассеянный склероз, сердечно-сосудистые заболевания, инфаркт миокарда

Код ГРНТИ34.15.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Исследования последних лет показали, что биологическая функция более 80% генома состоит в регуляции экспрессии белок-кодирующих генов. Среди выявленных функциональных элементов наиболее представлены гены, кодирующие различные типы регуляторных РНК, в том числе и микроРНК, которые служат ключевыми регуляторами различных биологических процессов на посттранскрипционном уровне. Выявление структурных элементов генома, влияющих на экспрессию микроРНК или на проявление её регуляторного потенциала, может внести существенный вклад в решение проблемы «недостающей», или «потерянной» наследуемости (missing heritability), присущей полигенным заболеваниям. МикроРНК, подобно цитокинам, формируют координированную регуляторную систему, контролирующую множество фундаментальных биологических процессов, таких как дифференцировка тканей, пролиферация, апоптоз, реакция на стресс и др.; они могут приводить к изменению экспрессии многих генов, включая гены других микроРНК. Сиквенс-специфическая пост-транскрипционная регуляция мРНК-мишеней с помощью микроРНК является важным звеном при реализации наследственной информации, записанной в геноме. Особый интерес привлекает проблема участия микроРНК в регуляции патологических состояний в организме. Достаточно проработанная в случае онкогенеза, она остается далекой от своего решения в случае других широко распространенных патологических процессов. В первую очередь это касается развития сердечно-сосудистых заболеваний и, в частности, инфаркта миокарда (ИМ) как одного из наиболее распространенных и социально значимых среди них. Данные о генетических факторах, влияющих на развитие ИМ, ограниченны и противоречивы, более 80% его наследуемости остается на данный момент «потерянной». Проблема участия микроРНК в развитии патологических процессов, приводящих к ИМ, безусловно актуальна как для фундаментальной, так и, в перспективе, для практической науки. В рамках проблемы «недостающей» наследуемости, на решение которой направлен проект, планируется определить вклад вариабельности генома в области генов микроРНК и генов-мишеней этих микроРНК. в развитие ИМ. Исходя из представления, что развитие ИМ может зависеть от степени посттранскрипционной репрессии мРНК-мишеней молекулами микроРНК, мы поставили себе целью выяснить, ассоциированы ли варианты генов отдельных микроРНК с этой патологией и коррелируют ли уровни продукции микроРНК с развитием ИМ. В задачу проекта входит также выявление специфических мРНК-мишеней изучаемых микроРНК, поиск в этих белок-кодирующих генах функционально значимых полиморфных участков, в том числе изменяющих в мРНК нуклеотидную последовательность сайтов связывания микроРНК, и анализ ассоциации этих полиморфизмов с развитием ИМ. При решении задач проекта будет анализироваться не только вклад в развитие ИМ полиморфизма отдельных генов, кодирующих микроРНК и их мишени, но и их сочетанный вклад. Наличие синергических эффектов между несколькими локусами генома, которые могут проявлять эффект на фенотип только в сочетании друг с другом в результате нелинейных (эпистатических) взаимодействий между ними, в принципе не может быть обнаружено стандартными методами анализа генетической предрасположенности. Мы планируем использовать для решений задач проекта активно разрабатываемую нами в последние годы методологию анализа сочетанного вклада полиморфизма отдельных генов в развитие патологических состояний, реализованную в программном обеспечении APSampler, которая позволяет обнаруживать ассоциацию фенотипа с эпистатически взаимодействующими сочетаниями аллелей/генотипов разных генов. Проблема комплексного вклада полиморфизма отдельных генов остается практически не изученной применительно к генам, кодирующим микроРНК и их мишени, и ее изучение может способствовать повышению доли объясняемой наследуемости ИМ. Мы предполагаем, что планируемое исследование позволит объяснить значительную долю индивидуальной генетической предрасположенности к ИМ и создать композитную модель, позволяющую прогнозировать риск ИМ. Особый интерес представляет возможность прогнозировать дальнейшие сердечно-сосудистые события у больных, перенесших ИМ. Научная новизна поставленной задачи заключается в том, что фундаментальная проблема посттранскрипционной регуляции генной экспрессии малыми некодирующими РНК (микроРНК) рассматривается в широком контексте роли вариабельности генома в гомеостазе организма, как в норме, так и при патологии сердечно-сосудистой системы. При этом будет выполнено условие однородности по этнической принадлежности исследуемых групп больных и здоровых – важный аспект, связанный с этническими различиями генома, который не привлекал внимания большинства исследователей в области микроРНК. В исследование будут включены только индивиды русской этнической принадлежности.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Баулина Н.М., Осьмак Г.Ж., Киселев И.С., Матвеева Н.М., Кукава Н.Г., Шахнович Р.М., Кулакова О.Г., Фаворова О.О. NGS-identified circulating miR-375 as a potential regulating component of myocardial infarction associated network Journal of molecular and cellular cardiology, Volume 121, Pages 173-179 (год публикации - 2018)
10.1016/j.yjmcc.2018.07.129

2. Осьмак Г.Ж., Титов Б.В., Матвеева Н.А., Башинская В.В., Шахнович Р.М., Сухинина Т.С., Кукава Н.Г., Руда М.Ю., Фаворова О.О. Impact of 9p21.3 region and atherosclerosis-related genes' variants on long-term recurrent hard cardiac events after a myocardial infarction Gene, Volume 647, Pages 283-288 (год публикации - 2018)
10.1016/j.gene.2018.01.036

3. Баулина Н.М., Осьмак Г.Ж., Киселев И.С., Матвеева Н.А., Кулакова О.Г., Фаворова О.О. miRNome analysis in search of potential myocardial infarction biomarker Journal of Biotechnology, Volume 280, Supplement, Page S42 (год публикации - 2018)
10.1016/j.jbiotec.2018.06.133

4. Осьмак Г.Ж., Матвеева Н.А., Титов Б.В., Фаворова О.О. Связь полиморфизма гена MIR196A2 с инфарктом миокарда и возможное вовлечение микроРНК miR-196a2 в сигнальные пути, участвующие в формировании патологического фенотипа Молекулярная Биология, номер 6, том 52, с. 1–7 (год публикации - 2018)
10.1134/S0026898418060149

5. Фаворова О.О., Осьмак Г.Ж., Баулина Н.М., Титов Б.В., Кукава Н.Г., Киселев И.С., Матвеева Н.А., Кулакова О.Г., Шахнович Р.М. Инфаркт миокарда как мультифакторное заболевание: от исследования генетических полиморфизмов до профилирования микроРНК Сборник трудов Международной научно-практической конференции "Молекулярная Диагностика 2018", Раздел 3, с. 124-125 (год публикации - 2018)

6. Осьмак Г.Ж., Lvovs D., Матвеева Н.А., Титов Б.В., Шахнович Р.М., Насибуллин Т.Р., Мустафина О.Е., Фаворов А.В., Руда М.Я., Фаворова О.О. Validated genetic biomarkers for prediction of individual risk of myocardial infarction in russians Cardiology, V. 134 (suppl. 1), p. 55 (год публикации - 2016)
10.1159/issn.0008-6312

7. Титов Б.В., Осьмак Г.Ж., Матвеева Н.А., Кукава Н.Г., Шахнович Р.М., Фаворов А.В., Руда М.Ю., Фаворова О.О. Genetic risk factors for myocardial infarction more clearly manifest for early age of first onset Molecular biology reports, Volume 44, Issue 4, pp 315–321 (год публикации - 2017)
10.1007/s11033-017-4112-5

8. Осьмак Г.Ж., Матвеева Н.А., Титов Б.В., Насибуллин Т.Р., Мустафина О.Е., Шахнович Р.М., Кукава Н.Г., Руда М.Я., Фаворова О.О. Прогноз индивидуального риска возникновения инфаркта миокардана на основании носительства генетических вариантов и их взаимодействий с другими факторами риска сборник трудов IХ Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Молекулярная диагностика 2017", с. 88-89 (год публикации - 2017)

9. Баулина Н.М., Киселев И.С. Осьмак Г.Ж., Матвеева Н.М., Башинская В.В., Кулакова О.Г., Титов Б.В., Кукава Н.Г., Шахнович Р.М., Фаворова О.О. miRNA expression and polymorphism of miRNA genes in the myocardial infarction Journal of Biotechnology, Volume 256, Supplement, Page S89 (год публикации - 2017)
10.1016/j.jbiotec.2017.06.1105

10. Осьмак Г.Ж., Матвеева Н.А., Титов Б.В, Насибуллин Т.Р., Мустафина О.Е., Шахнович Р.М., Кукава Н.Г., Руда М.Я., Фаворова О.О. Сочетанное влияние генетических факторов, возраста и курения на риск развития инфаркта миокарда Кардиология, №12, Том 56, стр. 5-10 (год публикации - 2016)
10.18565/cardio.2016.12.96-101

11. Матвеева Н.А., Титов Б.В., Lvovs D., Осьмак Г.Ж., Шахнович Р.М., Кукава Н.Г., Насибуллин Т.Р., Мустафина О.Е., Фаворов А.В., Руда М.Я., Фаворова О.О. New genetic biomarkers of myocardial infarction in russians New Horizons in Translational Medicine, V. 3 (2), p. 138 (год публикации - 2016)
10.1016/j.nhtm.2016.09.001

12. Осьмак Г.Ж. Анализ влияния генетических факторов и курения на возрастную динамику индивидуального риска развития инфаркта миокарда Тезисы докладов Летней школы по биоинформатике 2016, стр. 11 (год публикации - 2016)

13. Осьмак Г.Ж., Lvovs D., Титов Б.В., Матвеева Н.А.,Фаворова О.О., Фаворов А.В. Совместное влияние факторов риска на возникновение инфаркта миокарда: моделирование сочетанных эффектов носительства генетических вариантов, возраста и курения и анализ взаимодействия между ними Биофизика, Том 62, выпуск 1, стр. 144-150 (год публикации - 2017)

14. Кукава Н.Г., Титов Б.В., Осьмак Г.Ж., Матвеева Н.А., Кулакова О.Г., Фаворов А.В., Шахнович Р.М., Руда М.Я., Фаворова О.О. Мультилокусный анализ генетической предрасположенности к инфаркту миокарда у русских: репликационное исследование Acta Naturae, № 4(35), том 9, с. 29-38 (год публикации - 2017)

Публикации