Инфаркт-лимитирующий эффект дистантного посткондиционирования, холодовой адаптации, гипоксического прекондиционирования и долговременной адаптации к гипоксии: рецепторный и сигнальный механизм

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 16-15-10001

НазваниеИнфаркт-лимитирующий эффект дистантного посткондиционирования, холодовой адаптации, гипоксического прекондиционирования и долговременной адаптации к гипоксии: рецепторный и сигнальный механизм

Руководитель Нарыжная Наталья Владимировна, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" , Томская обл

Конкурс №13 - Конкурс 2016 года на получение грантов по приоритетному направлению деятельности РНФ «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-101 - Экспериментальная медицина

Ключевые слова Сердце, дистантное посткондиционирование, стресс, рецепторы, сигналинг, гипоксия, адаптация

Код ГРНТИ76.03.53

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
АКТУАЛЬНОСТЬ. В России внутригоспитальная летальность при остром инфаркте миокарда (ОИМ) составляет 13,8% [Марков В.А. и др., 2011]. Часть пациентов погибает уже после реканализации инфаркт-связанной коронарной артерии в результате реперфузионного повреждения сердца [Марков В.А. и др., 2011]. Среди пациентов, перенесших ОИМ, 22% вынуждены уменьшить объём или квалификацию труда, а 23% полностью утратили трудоспособность [Николаева Н.В. и др., 1997]. Эти данные свидетельствуют о большой социальной значимости разработки методов профилактики ишемических и реперфузионных повреждений сердца, вызванных ОИМ. Вполне очевидно, что назрела настоятельная необходимость в разработке новых подходов к профилактике ишемических и реперфузионных повреждений сердца. Особый интерес в этом отношении представляют таких такие адаптивные феномены, как дистантное ишемическое посткондиционирование, холодовая адаптация, гипоксическое прекондиционирование и долговременной адаптации к гипоксии. НОВИЗНА. Дистантным ишемическим посткондиционированием (ДИП) сердца принято называть повышение толерантности этого органа к действию реперфузии после воздействия кратковременной ишемии-реперфузии на удаленные от миокарда ткани или органы после того как ишемическое повреждение миокарда уже произошло. Несмотря на то, что с момента открытия прошло уже 10 лет, рецепторные и сигнальные механизмы феномена остаются практически не изученными [Kerendi F. et al., 2005]. В частности, не изучена роль опиоидных, каннабиноидных рецепторов и некоторых киназ в его реализации. Нет полной ясности в вопросе о молекулярной природе гуморального фактора, обеспечивающего инфаркт-лимитирующий эффект ДИП. Непрерывное воздействие гипоксии может также оказывать кардиопротекторный эффект. Так, показано, что адаптация крыс к хронической непрерывной нормобарической гипоксии (ХННГ) ограничивает размер инфаркта при коронароокклюзии и реперфузии in vivo [Neckar J. et al., 2003; Maslov L.N. et al., 2013; 2015] и повышает устойчивость изолированного сердца к действию глобальной ишемии-реперфузии [Tajima M. et al., 1994; Maslov L.N. et al., 2015]. Однако количество публикаций по кардиопротекторному эффекту ХННГ ограничено всего шестью статьями [Нарыжная Н.В. и др., 2015; Tajima M. et al., 1994; Neckar J. et al., 2003; Maslov L.N. et al., 2013; 2005; Lishmanov Y.B. et al. 2014]. Четыре из них – это наши публикации [Нарыжная Н.В. и др., 2015; Maslov L.N. et al., 2013; 2015; Lishmanov Y.B. et al. 2014]. В отличие от адаптации к прерывистой гипоксии, рецепторный и сигнальный механизм кардиопротекторного действия адаптации к ХННГ остается мало изученным, неизвестен конечный эффектор ХННГ. Неясно, участвуют ли аденозиновые и другие рецепторы в реализации ХННГ-индуцированного повышения толерантности сердца к ишемии-реперфузии или же в протекторном эффекте ХННГ задействованы исключительно ОР. Гипоксическое прекондиционирование (ГП) сердца - это повышение толерантности органа к действию длительной ишемии после одного или нескольких кратковременных сеансов гипоксии и реоксигенации. Различают раннее ГП, при котором кардиопротекторный эффект проявляется сразу же после прекондиционирования, и задержанное ГП, при котором повышение толерантности сердца к ишемии и реперфузии выявляется через 24 ч после прекондиционирования и только единичные работы посвящены раннему ГП [Маслов Л.Н. и др. 2011; 2013; Нарыжная Н.В. и др., 2015; Shizukuda Y. et al., 1992]. Рецепторный, сигнальный механизмы, конечный эффектор раннего ГП остаются не изученными. Показано, что адаптация крыс к непрерывному воздействию холода приводит к увеличению у них артериального давления [Fregly M.J. et al., 1989; Shechtman O.et al., 1990; Baron A. et al., 1991; van Bergen P. et al., 1992]. Адаптация к непрерывному действию холода вызывает гипертрофию сердца [Adolph E.F. et al., 1956; Hamilton M.J. и Ferguson J.H., 1972; Barney C.C. et al., 1980; Harri M. et al., 1984; van Bergen P. et al., 1992]. Данные экспериментов in vivo свидетельствуют в пользу участия α-адренорецепторов (АР) в механизме возникновения холодовой гипертензии. Холодовая акклиматизация способствует повышению плотности β3-АР и снижению количества β1-АР и β2-АР на сарколемме кардиомиоцитов. Экспериментальные данные указывают на важную роли альдостерона и ангиотензина-II в развитии холодовой гипертензии. Катехоламины, альдостерон и ангиотензин-II не принимают участие в холодовой гипертрофии сердца. Экспериментальные данные говорят о важной роли эндотелиновых ETA рецепторов в формировании холодовой гипертрофии сердца. Тиреоидные гормоны играют существенную роль в развитии холодовой гипертензии и гипертрофии сердца. Этими данными пока наши знания о кардиоваскулярных эффектах адаптации к холоду ограничиваются. Сведения о том, как влияют различные режимы адаптация к холоду на устойчивость сердца к ишемии и реперфузии в литературе отсутствуют. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Изучение молекулярной природы инфаркт-лимитирующего эффекта ДИП может помочь в разработке принципиально новых кардиопротекторных препаратов. Вполне вероятно, что ХННГ в виду сложности моделирования и продолжительности воздействия не найдет применения в клинической практике. Однако изучение рецепторных и сигнальных механизмов инфаркт-лимитирующего эффекта ХННГ может послужить основой для разработки новых патофизиологически обоснованных подходов для создания лекарственных препаратов. Раннее ГП имеет важное преимущество перед хронической гипоксией: повышение толерантности сердца к ишемии-реперфузии формируется очень быстро (в течение 1 - 3 ч), поэтому такое воздействие может найти свое применение в качестве предоперационной подготовки у пациентов, которым предстоит произвести кардиоплегическую остановку сердца (тотальная ишемия) с применением искусственного кровообращения. Знание о природе молекулярных механизмов инфаркт-лимитирующего эффекта ГП могло бы помочь в создании принципиально новых кардиопротекторных препаратов. Изучение рецепторных и сигнальных механизмов длительного воздействия холода на организм животных может помочь в понимании патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний у людей, работающих на Крайнем Севере, а значит помочь в разработке методов профилактики этих заболевании. ИМЕЮЩИЙСЯ ЗАДЕЛ И ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ. Участники проекта овладели всеми методами, которые будут использованы для выполнения проекта. Приоритет в области изучения ХННГ принадлежит нашему коллективу. Так, например, нами было установлено, что инфаркт-лимитирующий эффект ХННГ зависит от активации μ- и δ2-опиоидных рецепторов (ОР) [Maslov L.N. et al., 2013], стимуляции NO-синтазы [Нарыжная Н.В. и др., 2015], повышения устойчивости митохондрий сердца к патогенному действию ишемии-реперфузии [Maslov L.N. et al., 2015]. В экспериментах на изолированных кардиомиоцитах мы установили [Нарыжная Н.В. и др., 2015], что ХННГ способствует увеличению выживаемости изолированных кардиомиоцитов в условиях моделирования гипоксии-реоксигенации. Согласно нашим данным этот эффект был связан с активацией ОР [Нарыжная Н.В. и др., 2015]. Нам удалось показать, что раннее ГП оказывает более выраженный инфаркт-лимитирующий эффект, чем позднее ГП [Маслов Л.Н. и др., 2013]. Согласно нашим предварительным данным, триггерами раннего ГП являются активные формы кислорода. Цель работы: выяснить, с активацией каких рецепторов и сигнальных путей связаны кардиопротекторные эффекты дистантного посткондиционирования, холодовой адаптации, гипоксического прекондиционирования и долговременной адаптации к гипоксии.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Нестеров Е.А., Ягги А.С., Сулейман М.С. Пора, изменяющая проницаемость митохондрий, - регулятор устойчивости сердца к действию реперфузии Росс. физиол. жур., 104(3): 272-290 (год публикации - 2018)

2. Цибульников С.Ю., Маслов Л.Н., Нарыжная Н.В., Ма Х., Лишманов Ю.Б., Олтжен П., Гарлид К. Role of protein kinase C, PI3 kinase, tyrosine kinases, NO-synthase, KATP channels and MPT pore in the signaling pathway of the cardioprotective effect of chronic continuous hypoxia General Physiology and Biophysics, Vol.37, No.5, p.537–547 (год публикации - 2018)
10.4149/gpb_2018013

3. Крылатов А.В., Маслов Л.Н., Воронков Н.С., Бощенко А.А., Попов С.В., Гомез Л., Ванг Х., Ягги А.С., Дауни Д. Reactive oxygen species as intracellular signaling molecules in the cardiovascular system Current Cardiology Reviews, Volume 14, Issue 4, Pages 290-300 (год публикации - 2018)
10.2174/1573403X14666180702152436

4. Нарыжная Н.В., Халиулин И., Лишманов Ю.Б., Сулейман М., Цибульников С.Ю., Колар Ф., Маслов Л.Н. Participation of opioid receptors in the cytoprotective effect of chronic normobaric hypoxia. Physiological Research (год публикации - 2019)

5. Маслов Л.Н., Нарыжная Н.В. Рецепторные и сигнальные механизмы адаптационной защиты миокарда от ишемического-реперфузионного повреждения Издательство ТУСУРа. Томск (год публикации - 2018)

6. Маслов Л.Н., Цибульников С.Ю., Мухомедзянов А.В., Нарыжная Н.В., Халиулин И.Г. Prospects of use of adenosine, opioid and bradykinin receptor agonists for pharmacological postconditioning simulate the phenomenon of heart. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakoloogiya, 79(6): 36-44 (год публикации - 2016)

7. Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н., Цепокина А.В., Хуторная М.В., Кутихин А.Г, Нам И.Ф., Занг И., Пей Д.М. Significance of opioid receptors in the cytoprotective effect of adaptation to chronic hypoxia during anoxia-reoxygenation cardiomyocytes. Rossiĭskii fiziologicheskiĭ zhurnal imeni I.M. Sechenova, 102(6): 688-697 (год публикации - 2016)

8. Цибульников С.Ю., Маслов Л.Н., Иванов В.В., Нарыжная Н.В., Цибульникова М.Р. Infarct-limiting effect of adaptation to continuous cold exposure. Rossiĭskii fiziologicheskiĭ zhurnal imeni I.M. Sechenova, 102(11): 1363-1368 (год публикации - 2016)

9. Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н. The role of nitric oxide in the implementation of early (first) phase of myocardial ischemic preconditioning Rossiĭskii fiziologicheskiĭ zhurnal imeni I.M. Sechenova, 102(7): 792-806 (год публикации - 2016)

10. Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н. Пути клеточной гибели кардиомиоцитов во время ишемии и реперфузии сердца Российский физиологический журнал, № 4, том 103, с. 371-380. (год публикации - 2017)

11. Цибульников С.Ю., Маслов Л.Н., Нарыжная Н.В., Ягги А.С., Моторыкина Я.И. Роль вегетативной нервной системы в триггерном механизме адаптивного феномена дистантного прекондиционирования Российский физиологический журнал, № 5, том 103, с. 494-503. (год публикации - 2017)

12. Маслов Л.Н., Подоксенов Ю.К., Цибульников С.Ю., Горбунов А.С., Цепокина А.В., Хуторная М.В., Кутихин А.Г, Занг И., Пей Д.М. The phenomenon of the remote preconditioning of the heart and its major manifestations. Rossiĭskii fiziologicheskiĭ zhurnal imeni I.M. Sechenova, 102(4): 398-410 (год публикации - 2016)

13. Семенцов А.С., Маслов Л.Н., Бушов Ю.В. Кардиопротекторный эффект адаптивного феномена раннего гипоксического прекондиционирования и его фармакологическая имитация Российский физиологический журнал, № 9, том 103, с. 1022-1031. (год публикации - 2017)

14. Лишманов Ю.Б., Нарыжная Н.В., Цибульников С.Ю., Wang H., Маслов Л.Н. Роль АТФ-зависимых K+-каналов в инфарктлимитирующем действии хронической непрерывной нормобарической гипоксии. Бюллетень экспериментально биологии и медицины, № 1, том 163, с.28-31. (год публикации - 2017)
10.1007/s10517-017-3728-8

15. Маслов Л.Н., Нарыжная Н.В., Семенцов А.С., Мухомедзянов А.В., Горбунов А.С. Effect of postconditioning on cardiac necrosis, apoptosis, oncosis and autophagy of cardiomyocytes Patologicheskaia fiziologiia i èksperimental'naia terapiia., 60(2): 94-100 (год публикации - 2016)

16. Маслов Л.Н., Подоксен Ю.К., Цибульников С.Ю., Горбунов А.С., Цепокина А.В., Хуторная М.В., Кутихин А.Г., Чжан Ю., Пей Ж.-М. The phenomenon of remote preconditioning of the heart and its main manifestations Neuroscience and Behavioral Physiology, № 6, том 47, с. 667-674. (год публикации - 2017)
10.1007/s11055-017-0453-8

17. Прокудина Е.С., Маслов Л.Н., Бушов Ю.В., Коробов М.В., Подольский А.А., Вонг С., Лишманов Ю.Б. Participation of opioid receptors in the increase in the tolerance of heart and mitochondria to the action of ischemia-reperfusion after continuous adaptation to chronic hypoxia. Rossiĭskii fiziologicheskiĭ zhurnal imeni I.M. Sechenova, 102(10): 1195-1205 (год публикации - 2016)

18. Маслов Л.Н., Зоткин Н.Н., Воронков Н.С., Сулейман М.С. Активные формы кислорода – внутриклеточные сигнальные молекулы. Российский физиологический журнал, № 10, том 103, с. 1089-1105. (год публикации - 2017)

19. Горбунов А.С., Ваизова О.Е., Белоусов М.В., Позднякова С.В., Нестеров Е.А., Мадонов П.Г. Роль эндогенных агонистов опиоидных рецепторов в регуляции устойчивости сердца к действию реперфузии Бюллетень экспериментально биологии и медицины, № 7, том 164, с. 25-28. (год публикации - 2017)
10.1007/s10517-017-3916-6.

20. Прокудина Е.С., Маслов Л.Н., Ягги А.С., Письменный Д.С., Воронков Н.С., Нестеров Е.А. Роль гуморальных факторов в реализации кардиопротекторного эффекта дистантного ишемического прекондиционирования Российский физиологический журнал, № 6, том 103, с. 617-634. (год публикации - 2017)

21. Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н., Халиулин И.Г., Пей Д.М., Жанг И., Цепокина А.В., Хуторная М.В., Кутихин А.Г., Лишманов Ю.Б. Adaptation via continuous chronic normobaric hypoxia increases the tolerance of cardiomyocytes of rats to anoxia-reoxygenation: role of protein kinases Rossiĭskii fiziologicheskiĭ zhurnal imeni I.M. Sechenova, 102(12): 1462-1471 (год публикации - 2016)

22. Маслов Л.Н., Мухомедзянов А.В., Семенцов А.С. Trigger and signal mechanisms and the end effector of the cardioprotective effect of remote postconditioning of the heart. Neuroscience and Behavioral Physiology, № 2, том 47, с. 186-189. (год публикации - 2017)
10.1007/s11055-016-0384-9

23. Цибульников С.Ю., Маслов Л.Н., Нарыжная Н.В., Иванов В.В., Лишманов Ю.Б. Specific features of adaptation of rats to chronic cold treatment. Doclady Biol. Sci., 470: 214-216 (год публикации - 2016)
10.1134/S0012496616050033

Публикации