Значение интратекальных В-лимфоцитов в патогенезе нейродегенерации при аутоиммунном воспалении для обоснования персонализированной терапии рассеянного склероза

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 16-15-10203

НазваниеЗначение интратекальных В-лимфоцитов в патогенезе нейродегенерации при аутоиммунном воспалении для обоснования персонализированной терапии рассеянного склероза

Руководитель Скоромец Александр Анисимович, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Санкт-Петербург

Конкурс №13 - Конкурс 2016 года на получение грантов по приоритетному направлению деятельности РНФ «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-230 - Клиническая (медицинская) иммунология

Ключевые слова Аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз, В-лимфоциты, клиническая-лабораторная диагностика, биомаркеры, нейродегенерация, разработка новых лекарственных средств, персонализированная медицина, биологические лекарственные препараты, иммуногенность лекарственных препаратов, терапевтическая эффективность.

Код ГРНТИ76.00.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Рассеянный склероз – это хроническое заболевание центральной нервной системы аутоиммунной природы, характеризующееся появлением очагов воспалительной демиелинизации и прогрессирующей нейродегенерацией и атрофией. Во время обострения рассеянного склероза развиваются симптомы очаговой неврологической симптоматики, полностью или частично регрессирующие с наступлением стадии ремиссии. По мере увеличения длительности заболевания развивается необратимая прогрессирующая нейродегенерация, т.н. стадия вторичного прогрессирования, проявляющаяся нарастанием неврологического дефицита, стойким нарушением ходьбы, утратой трудовых навыков и когнитивных функций. Взаимоотношение аутоиммунной реакции и воспалительной перестройки ткани, в том числе, нейродегенерации, является ключом к пониманию механизмов прогрессирования многих аутоиммунных заболеваний. Предполагается, что в патогенезе рассеянного склероза принимают участие последовательно развивающиеся процессы аутоиммунного воспаления и нейродегенерации. С момента наступления необратимой инвалидизации, скорость прогрессирования заболевания не зависит от количества обострений, т.е. от воспаления, что указывает на нейродегенерацию как один из основных механизмов утраты функций центральной нервной системы. Вклад различных иммунологических механизмов в развитие нейродегенерации на сегодняшний день не определен. Важнейших компонентом иммунной системы являются В клетки, которые не только являются предшественниками плазмацитов, синтезирующих антитела, но за счет ко-стимулирующих молекул, рецепторного аппарата и наличия В-клеточных рецепторов играют важную «антитело-независимую» роль в развитии иммунных реакций. На сегодняшний день существуют лишь разрозненные косвенные данные антитело-зависимого и антитело-независимого влияния В-лимфоцитов на течение рассеянного склероза. Мы предполагаем, что активность В-лимфоцитов является интегрирующим фактором аутоиммунного воспаления и прогрессирования заболевания на всех его стадиях, начиная с клинически изолированного синдрома и заканчивая стадиями глубокой необратимой нейродегенерации. Следует более точно определить роль В-клеток в прогрессировании нейродегенерации и атрофии мозговой ткани, которая обычно находится в тени по отношению к аутоиммунному воспалению и синтезу антител. Исследования причин и механизмов нейродегенерации и путей замедления инвалидизации являются приоритетной задачей в изучении рассеянного склероза. Прогнозирование более тяжелого течения заболевания с помощью измерения маркеров активности В-клеток позволит начинать более эффективное лечение уже на ранних стадиях заболевания, не дожидаясь выраженной инвалидизации. Для пациентов с прогрессирующими формами может появиться первый реальный шанс замедлить течение болезни. Данный проект направлен на исследования роли В-клеток в патогенезе рассеянного склероза и имеет цель установить характерные изменения В-клеточного иммунитета при демиелинизирующих заболеваниях центральной нервной системы, важные для разработки методов прогнозирования и оптимизации терапии рассеянного склероза. Задачи исследования: 1. Определение качественных и количественных параметров интратекального синтеза иммуноглобулинов и свободных легких цепей в норме, при рассеянном склерозе и у больных с различными неврологическими заболеваниями; 2. Разработка методов прогнозирования течения рассеянного склероза в зависимости от характеристик синтеза иммуноглобулинов и свободных легких цепей; 3. Выделение иммунобиологических факторов трансформации клинически изолированного синдрома в рассеянного склероза; 4. Оценка влияния В-клеточного звена иммунитета на показатели нейродегенерации, оцененные при помощи магнитно-резонансной томографии; 5. Разработка метода детекции нейтрализующих антител к терапевтическим препаратам при рассеянном склерозе; 6. Исследование значимости определения бета-2-микроглобулина в сыворотке пациентов с рассеянным склерозом, получающих препараты рекомбинантного интерферона, на выработку нейтрализующих антител и клиническую эффективность данной терапии при рассеянном склерозе. Исследование будет проводиться в уникальном специализированном городском центре рассеянного склероза в котором динамически наблюдаются более 4000 пациентов с этим заболеванием. В ходе выполнения исследований по проекту нами будут изучены различные аспекты антитело-зависимых и антитело-независимых функций интратекальных В-клеток на всех стадиях рассеянного склероза. Будут прослежена зависимость между клинической картиной заболевания, МРТ-маркерами нейродегенерации и основными лабораторными показателями, характеризующими активность аутореактивных В-клеток, локализующихся в центральной нервной системе. Полученные фундаментальные результаты, раскрывающие взаимоотношения аутоиммунной реакции и воспалительной перестройки ткани, могут быть использованы при других аутоиммунных состояниях. Нами впервые будут рассмотрены некоторые продукты В-лимфоцитов как факторы, обладающие влиянием на нейродегенерацию при рассеянном склерозе, например, свободные легкие цепи иммуноглобулинов, в том числе их посттрансляционные модификации. Будет расширено понимание механизмов о влияния В-лимфоцитов на патогенез прогрессирующих форм заболевания. На основе полученных данных будут стандартизированы и валидированы методики лабораторной оценки В-клеточной активности за гематоэнцефалическим барьером, результаты работы будут внедрены в клиническую практику для разработки новых терапевтических подходов и выбора оптимальной терапии, позволяя снизить издержки государства и помочь пациентам сохранить привычное качество жизни.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Шулешова Н.В., Макшаков Г.С., Тотолян Н.А., Скоромец А.А., Евдошенко Е.П. Множественные церебральные каверномы и рассеянный склероз Неврологический журнал, No 5, 2017, С. 252 -258 (год публикации - 2017)
10.18821/1560-9545-2017-22-5-

2. Назаров В. Д., Лапин С. В., Мельник Е. А., Руденко Д. И., Макшаков Г. С., Довыденко К. С., Киселев В. Н., Хальчицкий С. Е., Ларионова В. И., Виссарионов С. В., Баиндурашвили А. Г., Эмануэль В. Л., Скоромец А. А. Клиническая значимость исследования количества копий гена РМР22 у пациентов с моторно-сенсорной полиневропатией Неврологический журнал, Т. 23, № 3, С. 113-120 (год публикации - 2018)
10.18821/1560-9545-2018-23-3-113-120

3. Мошникова А.Н., Максимчук В.К., Лапин С.В., Назаров В.Д., Суркова Е.А., Макшаков Г.С., Крутецкая И.Ю., Краснов В.С., Кушнир Я.Б., Неофидов Н.А., Тотолян Н.А., Скоромец А.А., Евдошенко Е.П., Тотолян Арег А. Диагностическая значимость интратекального синтеза иммуноглобулинов против нейротропных вирусов (MRZ-реакция) в диагностике рассеянного склероза. Инфекция и иммунитет (год публикации - 2018)

4. Назаров В.Д., Макшаков Г.С., Мазинг А.В., Суркова Е.А., Краснов В.С., Шумилина М.В., Тотолян Н.А., Евдошенко Е.П., Лапин С.В., Эмануэль В.Л., Скоромец А.А. Диагностическая значимость определения свободных легких цепей иммуноглобулинов в дебюте рассеянного склероза Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (год публикации - 2017)

5. Макшаков Г.С., Назаров В.Д., Тотолян Н.А., Лапин С.В., Мазинг А.В., Эмануэль В.Л., Краснов В.С., Шумилина М.В., Скоромец А.А., Евдошенко Е.П. Связь интратекальной продукции свободных легких цепей иммуноглобулинов с прогрессированием рассеянного склероза Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, Т. 117 Вып. 2, №10 2017, С. 4-10 (год публикации - 2017)
10.17116/jnevro2017117102?-?

6. Товбина М.Г., Пищик В.Г., Лапин С.В., Нуралиев С.М. Антитела к скелетным мышцам и ацетилхолиновым рецепторам в оценке результатов хирургического лечения больных аутоиммунной миастенией Вестник хирургии им. И. И. Грекова, Т.176 - №3 2017, С. 21 - 27 (год публикации - 2017)

7. Дубина И.А., Первакова М.Ю., Лапин С.В., Эмануэль В.Л., Тотолян А.А., Суркова Е.А., Грязева И.В., Самойлович М.П., Климович В.Б. Определение уровня свободных легких цепей иммуноглобулинов методом иммуноферментного анализа для диагностики моноклональных гаммапатий Клиническая лабораторная диагностика, 2016, Т.61, №11, С.781-786 (год публикации - 2016)
10.18821/0869-2084-2016-61-11-781-786

8. Макшаков Глеб, Магонов Евгений, Тотолян Наталья, Назаров Владимир, Лапин Сергей, Мазинг Александра, Вербицкая Елена, Трофимова Татьяна, Краснов Владимир, Шумилина Мария, Скоромец Александр, Евдошенко Евгений Leptomeningeal Contrast Enhancement Is Associated with Disability Progression and Grey Matter Atrophy in Multiple Sclerosis Neurology Research International, Volume 2017, Article ID 8652463, 7 pages (год публикации - 2017)
10.1155/2017/8652463

Публикации