КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 16-15-10307
НазваниеКартирование химико-биологического пространства противовирусных соединений как инструмент разработки и перепрофилирования средств профилактики и лечения социально значимых инфекционных заболеваний
Руководитель Осолодкин Дмитрий Иванович, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное автономное научное учреждение «Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П.Чумакова РАН» (Институт полиомиелита) , г Москва
Конкурс №13 - Конкурс 2016 года на получение грантов по приоритетному направлению деятельности РНФ «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-501 - Фармацевтическая химия, фармакология (в том числе клиническая фармакология)
Ключевые слова противовирусные препараты, медицинская химия, вирусология, хемоинформатика, нуклеозиды, химическое пространство
Код ГРНТИ34.45.05
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Создание новых противовирусных препаратов — важная задача современной медицинской химии. Актуальность этой задачи определяется широким распространением таких глобальных проблем человечества, как грипп, ВИЧ/СПИД и гепатит С, наличием тропических и природно-очаговых вирусных инфекций, а также внезапными вспышками заболеваний, приводящих к высокой смертности и тяжёлым последствиям. Несмотря на значительные успехи вакцинопрофилактики некоторых вирусных заболеваний, разработка вакцин для многих других из них остаётся нерешённой научной проблемой, вакцинация всего населения дорога и сложна. Как следствие, существует значительная потребность в разработке эффективных противовирусных средств. Такая разработка может включать как создание новых соединений, так и перепрофилирование известных лекарственных веществ для применения по новым показаниям. Обнаружение новой противовирусной активности у известных препаратов является перспективным подходом современной медицины, позволяющим существенно сократить время клинических испытаний, что особенно важно при обнаружении новых опасных вирусных инфекций. Одним из наиболее исследованных молекулярных каркасов, на основе которых создаются противовирусные препараты, является нуклеозидный фрагмент.
Создание лекарственных препаратов на основе природных соединений и их аналогов является традиционным и высокопродуктивным подходом. К настоящему времени на основе нуклеозидов создано около ста лекарственных препаратов, половина противовирусных и четверть противоопухолевых лекарств являются производными нуклеозидов. Природные нуклеозиды имеют разнообразную структуру, они входят в состав ДНК, РНК, нуклеотидов, коферментов. Из тРНК выделено более 100 минорных нуклеозидов, также из различных природных источников выделено около 200 дисахаридных нуклеозидов и нуклеозидных антибиотиков, в структуре которых имеются дополнительные функциональные группы и гидрофобные остатки. Пространство природных нуклеозидов включает около 400 соединений и является перспективной основой для создания новых лекарственных препаратов и фармакологических инструментов.
Предлагаемый проект посвящён профилированию противовирусной активности различных соединений, прежде всего нуклеозидов, и созданию методов прогнозирования спектра противовирусной активности на основе полученных и литературных данных.
Научная новизна проекта заключается в глобальном анализе накопленной информации о взаимосвязи структуры и функции соединений, обладающих противовирусной активностью in vitro и in vivo, подавляющих активность вирусных ферментов либо взаимодействие вирусов с клеточными рецепторами. Источником этой информации станет свободно доступная база данных (БД) Chembl, содержащая более 13,5 млн записей о биологической активности различных соединений. Данные о противовирусной активности, полученные из БД Chembl, будут стандартизированы и проаннотированы по таксономии вирусов, а также по конкретным мишеням действия соединений. На основе этих данных различными методами будут построены карты химико-биологического пространства противовирусных соединений, позволяющие соотнести данные об их действии на определённые вирусы и/или мишени со структурой. Благодаря этим данным станет возможно эффективно проводить перепрофилирование соединений на основе выявленных закономерностей в предпочтении определённых соединений различными группами вирусов, анализ структурных особенностей вирусных частиц и их репликативных белков на основе знаний о селективности их ингибиторов, дизайн новых ингибиторов репродукции вирусов с различными механизмами и спектрами действия на основе молекулярного подобия, анализ возможности использования и разработки комбинированных препаратов. Исходя из построенных карт, будут сформулированы рабочие гипотезы для конкретных соединений в отношении флавивирусов (вирус клещевого энцефалита, вирус лихорадки Западного Нила, вирус лихорадки денге, вирус энцефалита Повассан, вирус омской геморрагический лихорадки), энтеровирусов (полиовирусы и энтеровирусы различных серотипов), аденовирусов и, возможно, хантавирусов и ВИЧ. Для поиска противовирусных соединений будет также использована имеющаяся в лаборатории дизайна и синтеза биологически активных соединений ИМБ РАН обширная коллекция производных нуклеозидов (более 1000 соединений), а также будут разработаны новые методы и оптимизированы известные методики получения нуклеозидов с липофильными заместителями. В рамках проекта будет проведена экспериментальная оценка надёжности и достоверности теоретических построений на основе картирования химического пространства, включающая определение in vitro противовирусной активности соединений, отобранных либо синтезированных по результатам прогноза in silico.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1. Козловская Л.И., Андреи Г., Орлов А.А., Хватов Е.В., Коручеков А.А., Беляев Е.С., Николаев Е.Н., Коршун В.А., Снук Р., Осолодкин Д.И., Матюгина Е.С., Аралов А.В. Antiviral Activity Spectrum of Phenoxazine Nucleoside Derivatives Antiviral Research (год публикации - 2019)
2.
Орлов А.А., Беришвили В.П., Никитина А.А., Осолодкин Д.И., Радченко Е.В., Палюлин В.А.
Analysis of chemical spaces: Implications for drug repurposing
In Silico Drug Design: Repurposing Techniques and Methodologies (Academic Press) (год публикации - 2019)
10.1016/B978-0-12-816125-8.00013-4
3. Орлов А.А., Хватов Е.В., Коручеков А.А., Никитина А.А., Золотарева А.Д., Елецкая А.А., Козловская Л.И., Палюлин В.А., Хорват Д., Осолодкин Д.И., Варнек А. Getting to know the neighbours with GTM: the case of antiviral compounds Molecular Informatics (год публикации - 2019)
4. Василенко Д.А., Дуева Е.В., Козловская Л.И., Зефиров Н.А., Гришин Ю.К., Бутов Г.М., Палюлин В.А., Кузнецова Т.С., Карганова Г.Г., Зефирова О.Н., Осолодкин Д.И., Аверина Е.Б. Tick-borne flavivirus reproduction inhibitors based on isoxazole core linked with adamantane Bioorganic Chemistry (год публикации - 2019)
5. Ословский В.Е., Орлов А.А., Коломатченко А.А., Курочкин Н.Н., Дреничев М.С., Кунецкий В.Е., Сольев П.Н., Золотарева А.Д., Никитина А.А., Йохманс Д., Михайлов С.Н., Нейц Й., Козловская Л.И., Осолодкин Д.И. Spectrum of anti-enteroviral activity of N6-substituted adenosines and several other nucleosides Antiviral Research (год публикации - 2019)
6. Никитина А.А., Орлов А.А., Козловская Л.И., Палюлин В.А., Осолодкин Д.И. ViralChEMBL: Enhanced Annotation of Antiviral Activity Data from ChEMBL Journal of Cheminformatics (год публикации - 2017)
7. Козловская Л.И., Голинец А.Д., Елецкая А.А., Орлов А.А., Палюлин В.А., Кочетков С.Н., Александрова Л.А., Осолодкин Д.И. Selective Inhibition of Enterovirus A Species Members' Reproduction by Furano[2,3-d]pyrimidine Nucleosides Revealed by Antiviral Activity Profiling against Enveloped and Non-enveloped (+)ssRNA Viruses Chemistry & Biodiversity (год публикации - 2018)
8. Орлов А.А., Елецкая А.А., Фролов К.А., Голинец А.Д., Палюлин В.А., Кривоколыско С.Г., Козловская Л.И., Доценко В.В., Осолодкин Д.И. Probing Chemical Space of Tick-Borne Encephalitis Virus Reproduction Inhibitors with Organoselenium Compounds Archiv der Pharmazie (год публикации - 2017)
9. Осолодкин Д.И., Козловская Л.И., Куркин А.В., Шустова Е.Ю., Белов Д.С., Орлов А.А., Мутных Е.С., Чернов Н.М., Юсупов И.Р., Лукьяненко Е.Р., Черников В.С., Бурцева Н.И., Федорова Е.В., Яковлев И.П., Соцкова С.Е., Дзагурова Т.К. и др. Cell-Based Screening against Diverse Viruses Reveals Spirocyclic Inhibitors of Adenovirus Reproduction PLOS ONE (год публикации - 2017)
10. Орлов А.А., Дреничев М.С., Ословский В.Е., Курочкин Н.Н., Сольев П.Н., Козловская Л.И., Палюлин В.А., Карганова Г.Г., Михайлов С.Н., Осолодкин Д.И. New Tools in Nucleoside Toolbox of Tick-Borne Encephalitis Virus Reproduction Inhibitors Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (год публикации - 2017)
Публикации
1. Козловская Л.И., Андреи Г., Орлов А.А., Хватов Е.В., Коручеков А.А., Беляев Е.С., Николаев Е.Н., Коршун В.А., Снук Р., Осолодкин Д.И., Матюгина Е.С., Аралов А.В. Antiviral Activity Spectrum of Phenoxazine Nucleoside Derivatives Antiviral Research (год публикации - 2019)
2.
Орлов А.А., Беришвили В.П., Никитина А.А., Осолодкин Д.И., Радченко Е.В., Палюлин В.А.
Analysis of chemical spaces: Implications for drug repurposing
In Silico Drug Design: Repurposing Techniques and Methodologies (Academic Press) (год публикации - 2019)
10.1016/B978-0-12-816125-8.00013-4
3. Орлов А.А., Хватов Е.В., Коручеков А.А., Никитина А.А., Золотарева А.Д., Елецкая А.А., Козловская Л.И., Палюлин В.А., Хорват Д., Осолодкин Д.И., Варнек А. Getting to know the neighbours with GTM: the case of antiviral compounds Molecular Informatics (год публикации - 2019)
4. Василенко Д.А., Дуева Е.В., Козловская Л.И., Зефиров Н.А., Гришин Ю.К., Бутов Г.М., Палюлин В.А., Кузнецова Т.С., Карганова Г.Г., Зефирова О.Н., Осолодкин Д.И., Аверина Е.Б. Tick-borne flavivirus reproduction inhibitors based on isoxazole core linked with adamantane Bioorganic Chemistry (год публикации - 2019)
5. Ословский В.Е., Орлов А.А., Коломатченко А.А., Курочкин Н.Н., Дреничев М.С., Кунецкий В.Е., Сольев П.Н., Золотарева А.Д., Никитина А.А., Йохманс Д., Михайлов С.Н., Нейц Й., Козловская Л.И., Осолодкин Д.И. Spectrum of anti-enteroviral activity of N6-substituted adenosines and several other nucleosides Antiviral Research (год публикации - 2019)
6. Никитина А.А., Орлов А.А., Козловская Л.И., Палюлин В.А., Осолодкин Д.И. ViralChEMBL: Enhanced Annotation of Antiviral Activity Data from ChEMBL Journal of Cheminformatics (год публикации - 2017)
7. Козловская Л.И., Голинец А.Д., Елецкая А.А., Орлов А.А., Палюлин В.А., Кочетков С.Н., Александрова Л.А., Осолодкин Д.И. Selective Inhibition of Enterovirus A Species Members' Reproduction by Furano[2,3-d]pyrimidine Nucleosides Revealed by Antiviral Activity Profiling against Enveloped and Non-enveloped (+)ssRNA Viruses Chemistry & Biodiversity (год публикации - 2018)
8. Орлов А.А., Елецкая А.А., Фролов К.А., Голинец А.Д., Палюлин В.А., Кривоколыско С.Г., Козловская Л.И., Доценко В.В., Осолодкин Д.И. Probing Chemical Space of Tick-Borne Encephalitis Virus Reproduction Inhibitors with Organoselenium Compounds Archiv der Pharmazie (год публикации - 2017)
9. Осолодкин Д.И., Козловская Л.И., Куркин А.В., Шустова Е.Ю., Белов Д.С., Орлов А.А., Мутных Е.С., Чернов Н.М., Юсупов И.Р., Лукьяненко Е.Р., Черников В.С., Бурцева Н.И., Федорова Е.В., Яковлев И.П., Соцкова С.Е., Дзагурова Т.К. и др. Cell-Based Screening against Diverse Viruses Reveals Spirocyclic Inhibitors of Adenovirus Reproduction PLOS ONE (год публикации - 2017)
10. Орлов А.А., Дреничев М.С., Ословский В.Е., Курочкин Н.Н., Сольев П.Н., Козловская Л.И., Палюлин В.А., Карганова Г.Г., Михайлов С.Н., Осолодкин Д.И. New Tools in Nucleoside Toolbox of Tick-Borne Encephalitis Virus Reproduction Inhibitors Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (год публикации - 2017)
Публикации
1. Козловская Л.И., Андреи Г., Орлов А.А., Хватов Е.В., Коручеков А.А., Беляев Е.С., Николаев Е.Н., Коршун В.А., Снук Р., Осолодкин Д.И., Матюгина Е.С., Аралов А.В. Antiviral Activity Spectrum of Phenoxazine Nucleoside Derivatives Antiviral Research (год публикации - 2019)
2.
Орлов А.А., Беришвили В.П., Никитина А.А., Осолодкин Д.И., Радченко Е.В., Палюлин В.А.
Analysis of chemical spaces: Implications for drug repurposing
In Silico Drug Design: Repurposing Techniques and Methodologies (Academic Press) (год публикации - 2019)
10.1016/B978-0-12-816125-8.00013-4
3. Орлов А.А., Хватов Е.В., Коручеков А.А., Никитина А.А., Золотарева А.Д., Елецкая А.А., Козловская Л.И., Палюлин В.А., Хорват Д., Осолодкин Д.И., Варнек А. Getting to know the neighbours with GTM: the case of antiviral compounds Molecular Informatics (год публикации - 2019)
4. Василенко Д.А., Дуева Е.В., Козловская Л.И., Зефиров Н.А., Гришин Ю.К., Бутов Г.М., Палюлин В.А., Кузнецова Т.С., Карганова Г.Г., Зефирова О.Н., Осолодкин Д.И., Аверина Е.Б. Tick-borne flavivirus reproduction inhibitors based on isoxazole core linked with adamantane Bioorganic Chemistry (год публикации - 2019)
5. Ословский В.Е., Орлов А.А., Коломатченко А.А., Курочкин Н.Н., Дреничев М.С., Кунецкий В.Е., Сольев П.Н., Золотарева А.Д., Никитина А.А., Йохманс Д., Михайлов С.Н., Нейц Й., Козловская Л.И., Осолодкин Д.И. Spectrum of anti-enteroviral activity of N6-substituted adenosines and several other nucleosides Antiviral Research (год публикации - 2019)
6. Никитина А.А., Орлов А.А., Козловская Л.И., Палюлин В.А., Осолодкин Д.И. ViralChEMBL: Enhanced Annotation of Antiviral Activity Data from ChEMBL Journal of Cheminformatics (год публикации - 2017)
7. Козловская Л.И., Голинец А.Д., Елецкая А.А., Орлов А.А., Палюлин В.А., Кочетков С.Н., Александрова Л.А., Осолодкин Д.И. Selective Inhibition of Enterovirus A Species Members' Reproduction by Furano[2,3-d]pyrimidine Nucleosides Revealed by Antiviral Activity Profiling against Enveloped and Non-enveloped (+)ssRNA Viruses Chemistry & Biodiversity (год публикации - 2018)
8. Орлов А.А., Елецкая А.А., Фролов К.А., Голинец А.Д., Палюлин В.А., Кривоколыско С.Г., Козловская Л.И., Доценко В.В., Осолодкин Д.И. Probing Chemical Space of Tick-Borne Encephalitis Virus Reproduction Inhibitors with Organoselenium Compounds Archiv der Pharmazie (год публикации - 2017)
9. Осолодкин Д.И., Козловская Л.И., Куркин А.В., Шустова Е.Ю., Белов Д.С., Орлов А.А., Мутных Е.С., Чернов Н.М., Юсупов И.Р., Лукьяненко Е.Р., Черников В.С., Бурцева Н.И., Федорова Е.В., Яковлев И.П., Соцкова С.Е., Дзагурова Т.К. и др. Cell-Based Screening against Diverse Viruses Reveals Spirocyclic Inhibitors of Adenovirus Reproduction PLOS ONE (год публикации - 2017)
10. Орлов А.А., Дреничев М.С., Ословский В.Е., Курочкин Н.Н., Сольев П.Н., Козловская Л.И., Палюлин В.А., Карганова Г.Г., Михайлов С.Н., Осолодкин Д.И. New Tools in Nucleoside Toolbox of Tick-Borne Encephalitis Virus Reproduction Inhibitors Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (год публикации - 2017)