Разработка стратегии ДНК-диагностики дилатационной кардиомиопатии в разных возрастных группах

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 16-15-10421

НазваниеРазработка стратегии ДНК-диагностики дилатационной кардиомиопатии в разных возрастных группах

Руководитель Заклязьминская Елена Валерьевна, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского" , г Москва

Конкурс №13 - Конкурс 2016 года на получение грантов по приоритетному направлению деятельности РНФ «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-402 - Медицинская генетика

Ключевые слова наследственные болезни сердца, дилатационная кардиомиопатия, высокопроизводительное секвенирование, ДНК-диагностика, операция обратного ремоделирования, клапанные пороки сердца, корреляция генотип-фенотип, медико-генетическое консультирование

Код ГРНТИ76.03.39

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) является ведущей причиной сердечной недостаточности во всем мире. Предполагаемая частота ДКМП составляет 1:2500, и, по меньшей мере, 40% случаев заболевания генетически детерминированы. Мутации в нескольких десятках генов могут приводить к развитию дилатационной кардиомиопатии. Несмотря на расширяющийся список лекарственных препаратов и разработку новых хирургических методов лечения сердечной недостаточности, включая ортотопическую трансплантацию сердца, прогноз для ДКМП остается тяжелым, и смертность достигает 70% в первые 5 лет после постановки диагноза у взрослых и даже у детей. Для других кардиомиопатий (гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, первичные каналопатии), было показано, что клиническое течение заболевания и прогноз могут варьировать в зависимости от вовлеченного гена и даже конкретной мутации. Однако исследований, посвященных генетической структуре ДКМП, спектру мутаций, частоте мутаций в каждом гене и фенотипическим особенностям подтипов ДКМП, очень мало. Генетическое тестирование заболевания во взрослой и детской группах больных очень дорогостоящее, и его выполнение в полном объеме в настоящее время невозможно из-за большого числа таргетных генов и отсутствия корреляций «фенотип-генотип». Существует гипотеза о влиянии на клиническую картину заболевания дополнительных генетических вариантов в других генах, однако эта гипотеза никогда не была проверена из-за методических ограничений. В последнее время, по результатам небольших исследований, появились предварительные данные, показывающие, что доля пациентов с мутациями в более, чем 1 гене, может быть выше в детской популяции. Низкая производительность и высокая стоимость «золотого стандарта» медико-генетических исследований – классического двунаправленного секвенирования по Сэнгеру – являются причиной того, что большинство исследований, посвященных ДКМП, выполнялись на небольшой группе пациентов или были ограничены генетическим поиском в одном или нескольких генах. Другая гипотеза рассматривает дилатационную кардиомиопатию как «конечную точку» всех кардиомиопатий (Maron B.J. et al. 2012). Однако большинство исследований соотносят результаты генетического тестирования только к клиническому статусу пациента на момент включения в исследования и не получают какие-либо данные о течении заболевания. Данный проект направлен на разработку генетических панелей для эффективного и экономичного установления генетической природы ДКМП путем обнаружения мутаций во взрослой и детской популяции пациентов. Это также позволит нам изучить фенотип-генотип корреляции, чтобы оценить в дальнейшем индивидуальный риск развития аритмии и сердечной недостаточности, определить прогноз ДКМП с учетом возраста дебюта заболевания, пола, и вовлеченного гена (или специфической мутации). Продолжительность проекта позволит нам проанализировать эффективность лекарственной терапии, хирургических вмешательств, выживаемость в зависимости от конкретного генетического дефекта. П Проблема этиологической обусловленности сердечной недостаточности занимает центральное место в персонализации существующих подходов к лечению СН и разработки новых методов лечения. Создание экономически эффективных панелей генов для ДНК-диагностики ДКМП будет иметь большое практическое значение. Это важно для проведения каскадного семейного скрининга, особенно для бессимптомных родственников, у которых может развиться СН и/или внезапная сердечная смерть, и для тех, кто хотел бы рассмотреть возможность планирования семьи, пре-симптоматическую и пренатальную ДНК-диагностику, вспомогательные репродуктивные технологии. Масштабное исследование спектра мутаций в 100 генах ("исследовательская панель"), охватывающих широкий спектр генов, ответственных за кардиомиопатии, будет разработано и проведено в рамках молекулярно - генетического анализа. Эта панель будет проверена на небольшой группе пациентов с уже известной и подтвержденной мутацией, ставшей причиной кардиомиопатии. Основные исследования будут проводиться в трех группах пациентов: (1) пациенты с ДКМП, диагностированные в возрасте до 18 лет; (2) пациенты с ДКМП, диагностированные в возрасте 18 лет или старше; (3) взрослые добровольцы без структурных изменений сердца в возрасте 50 лет или старше. Для всех больных с ДКМП будет проводиться тщательный сбор анамнеза и клинических характеристик. Для изучения роли генов-мишеней в патогенезе ДКМП будет использовано секвенирование следующего поколения на платформе IonTorrent (LifeTechnology, США). Все патогенные и потенциально патогенные варианты будут проверены капиллярным двунаправленным секвенированием по Сэнгеру. Наиболее распространенные генетические причины ДКМП будут определяться в каждой клинической группе. Будут проанализированы генотип-фенотип корреляции. Диагностическая и экономическая эффективность различных панелей генов будет оцениваться с учетом возраста дебюта, клинического течения и прогрессирования, наличия нарушений ритма и проводимости, экстра-кардиальных симптомов и ответа на лечение. Оптимизированный список эффективных генов для каждой категории пациентов будет объединен в "диагностическую панель ДКМП".

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Благова О.В., Лутохина Ю.А., Вариончик Н.В., Соловьева Е.А., Букаева А.А., Шестак А.Г., Поляк М.Е., Недоступ А.В. Стратификация риска внезапной смерти и критерии отбора на имплантацию дефибрилляторов у больных с кардиомиопатиями (дилатационной, аритмогенной правожелудочковой, некомпактным миокардом) КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ. ЖУРНАЛ ИМЕНИ АКАДЕМИКА Б.В. ПЕТРОВСКОГО, 2018; №3 (21): 34–49 (год публикации - 2018)
10.24411/2308-1198-2018-13004

2. Сурикова Ю.А., Филатова А.Ю., Поляк М.Е., Скоблов М.Ю., Заклязьминская Е.В. Common pathogenic mechanism in patients with dropped head syndrome caused by different mutations in the MYH7 gene Gene (год публикации - 2019)

3. Сурикова Ю.А., Балкарова О.В., Благова О.В., Мершина Е.А., Заклязьминская Е.В. Дилатационная кардиомиопатия и синдром некомпактного миокарда левого желудочка у пациента с синдромом Альпорта КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ. ЖУРНАЛ ИМЕНИ АКАДЕМИКА Б.В. ПЕТРОВСКОГО (год публикации - 2019)

4. Дземешкевич С.Л., Бабаев М.А., Фролова Ю.В., Маликова М.С., Дземешкевич А.С., Домбровская А.В., Дымова О.В. Обратное ремоделирование сердца при дилатационнной кардиомиопатии как «пролонгированный» мост к ортотопической трансплантации КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ. ЖУРНАЛ ИМЕНИ АКАДЕМИКА Б.В. ПЕТРОВСКОГО (год публикации - 2019)

5. Заклязьминская Е.В., Букаева А.А., Шестак А.Г., Поляк М.Е., Благова О.В., Мершина Е.А., Котлукова Н.П., Фролова Ю.В., Дземешкевич С.Л. Дилатационная кардиомиопатия: разнообразие генетических причин и стратегия ДНК-диагностики КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ. ЖУРНАЛ ИМЕНИ АКАДЕМИКА Б.В. ПЕТРОВСКОГО (год публикации - 2019)

6. Благова О.В., Недоступ А.В., Коган Е.А., Заклязьминская Е.В. Болезни миокарда и перикарда: от синдромов к диагнозу и лечению Болезни миокарда и перикарда : от синдромов к диагнозу и лечению / О. В. Благова [и др.]. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2019. — 884 с. : ил. (год публикации - 2019)

7. БЛАГОВА О.В., НЕДОСТУП А.В., СЕДОВ В.П., КОГАН Е.А., ШЕСТАК А.Г., ПОЛЯК М.Е., ЗАКЛЯЗЬМИНСКАЯ Е.В. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ СЕРДЦА КАК МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ КАРДИОМИОПАТИИ У БОЛЬНЫХ С ПЕРВИЧНЫМИ МИОДИСТРОФИЯМИ КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ. ЖУРНАЛ ИМЕНИ АКАДЕМИКА Б.В. ПЕТРОВСКОГО, 2017; 5 (3): 34-48 (год публикации - 2017)

8. С.Л. Дземешкевич, С.В. Королев, А.Н. Луговой, Ю.В. Фролова, В.Е. Синицын, В.В. Граммович, С.В. Федулова, Н.А. Трекова, Л.С. Локшин, М.А. Бабаев, Е.В. Заклязьминская, О.В. Дымова, М.С. Маликова, А.В. Домбровская РЕМОДЕЛИРУЮЩИЕ ЭФФЕКТЫ УНИВЕРСАЛЬНОГО ХОРДОСОХРАНЯЮЩЕГО ПРОТЕЗИРОВАНИЯ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ, 2016. N 4. Р. 6–11 (год публикации - 2016)

9. Шестак А. Г., Благова О. В., Лутохина Ю. А., Фролова Ю. В., Дземешкевич С. Л., Заклязьминская E. В. ОПЫТ ПРАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ДНК-ДИАГНОСТИКИ ПРИ АРИТМОГЕННОЙ КАРДИОМИОПАТИИ ПРАВОГО ЖЕЛУДОЧКА РОССИЙСКИЙ КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 10 (138): 21–27 (год публикации - 2016)
10.15829/1560-4071-2016-10-21-27

10. Дземешкевич С.Л., Бабаев М.А., Фролова Ю.В., Маликова М.С., Луговой А.Н., Домбровская А.В., Поляк М.Е., Дымова О.В., Еременко А.А., Заклязьминская Е.В. Некомпактный миокард левого желудочка, обратное ремоделирование сердца и вспомогательная систолическая поддержка с PulsеCath КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ. ЖУРНАЛ ИМЕНИ АКАДЕМИКА Б.В. ПЕТРОВСКОГО, 2017; 5 (1): 15–21 (год публикации - 2017)

11. Михайлов В.С., Букаева А.А., Котлукова Н.П., Румянцева В.А., Раджабова Г.М., Заклязьминская Е.В. Молекулярно-генетический анализ гена TTN у детей с дилатационной кардиомиопатией КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ. ЖУРНАЛ ИМЕНИ АКАДЕМИКА Б.В. ПЕТРОВСКОГО (год публикации - 2018)

12. ФРОЛОВА Ю.В., ДЫМОВА О.В., ЗАКЛЯЗЬМИНСКАЯ Е.В., ПОЛЯК М.Е., МЕРШИНА Е.А., СИНИЦИН В.Е., ДЗЕМЕШКЕВИЧ С.Л. ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ И МИОКАРДИАЛЬНАЯ КРИПТА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА РОССИЙСКИЙ КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2017, 2 (142): 100–102 (год публикации - 2017)
10.15829/1560-4071-2017-2-100-102

13. Поляк М.Е., Мершина Е.А., Заклязьминская Е.В. СИНДРОМ НЕКОМПАКТНОГО МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА: СИНДРОМ, СИМПТОМ ИЛИ ВАРИАНТ РАЗВИТИЯ Российский кардиологический журнал, 2017, №2 (год публикации - 2017)

14. Поляк М.Е., Букаева А.А., Шестак А.Г., Благова О.В., Свешников А.В., Лутохина Ю.А., Недоступ А.В., Заклязьминская Е.В. СОЧЕТАНИЕ ДВУХ МУТАЦИЙ У БОЛЬНОЙ С АРИТМИЧЕСКОЙ ФОРМОЙ СИНДРОМА НЕКОМПАКТНОГО МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА РОССИЙСКИЙ КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, (10):98-104 (год публикации - 2016)
10.15829/1560-4071-2016-10-98-104

15. Рогожина Ю., Миронович С., Шестак А., Адян Т., Подоляк Д., Бакулина А., Дземешкевич С., Заклязьминская Е. New intronic splicing mutation in the LMNA gene causing progressive cardiac conduction defects and variable myopathy Gene, 595(2):202-206 (год публикации - 2016)
10.1016/j.gene.2016.10.001

16. С.Л. ДЗЕМЕШКЕВИЧ, В.Е. СИНИЦИН, Ю.В. ФРОЛОВА, С.В. ФЕДУЛОВА, Е.В. ЗАКЛЯЗЬМИНСКАЯ, А.А. БУКАЕВА, Д.Г. ТАРАСОВ, М.С. МАЛИКОВА, А.В. ДОМБРОВСКАЯ, М.Е. ПОЛЯК Миокардиальная крипта левого желудочка в сочетании с синдромом Барлоу КАРДИОЛОГИЯ, 2016; 11: 101—103 (год публикации - 2016)

Публикации