Новые ингибиторы с-Jun-N-терминальных киназ (JNK) для защиты от ишемических и реперфузионных повреждений

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 17-15-01111

НазваниеНовые ингибиторы с-Jun-N-терминальных киназ (JNK) для защиты от ишемических и реперфузионных повреждений

Руководитель Аточин Дмитрий Николаевич, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" , Томская обл

Конкурс №18 - Конкурс 2017 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-401 - Молекулярная и клеточная медицина

Ключевые слова мозговой кровоток, сосудистый тонус, оксид азота, инсульт, нейропротекция, эндотелий, мозг, сердце, окислительный стресс, сигнальная трансдукция

Код ГРНТИ76.03.31

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Научной проблемой, на решение которой направлен проект, является снижение бремени социально-значимых цереброваскулярных и сердечно-сосудистых заболеваний с помощью создания новых эффективных подходов к профилактике и лечению хронических и острых нарушений мозгового кровообращения, ишемической болезни сердца и других патологий, связанных с нарушением органного кровотока. Задачей, на решение которой направлен проект, является создание и фундаментальное изучение биологических эффектов новых молекул – аналогов IQ-1, предназначенных для фармакологической защиты органов и тканей от ишемически-реперфузионного повреждения. Решение этой проблемы станет фундаментальной основой создания новых подходов к профилактике и лечению ишемических и реперфузионных заболеваний. Планируемый проект позволит осуществить оригинальный синтез новых аналогов IQ-1 из группы инденохиноксалинов. Будут идентифицированы новые молекулы, обладающие высоким терапевтическим потенциалом в отношении ишемически-реперфузионного повреждения головного мозга и других органов и тканей. На модели ишемии головного мозга будет впервые исследована нейропротекторная активность новых ингибиторов JNK. Будут впервые изучены эффекты новых селективных ингибиторов JNK на сократительную активность гладких мышц каротидных и мезентериальных артерий крыс. Впервые будут получены данные о биологических эффектах соединений, оказывающих комбинированное нейропротекторное действие за счет подавления JNK и одновременного высвобождения NO. Будут получены новые знания о взаимном влиянии сигнальных путей JNK и метаболизма NO в ишемически-реперфузионном повреждении. Получение новых аналогов IQ-1 будет основано на модификации оксимного фрагмента, а также инденового и хиноксалинового циклов родительской молекулы. Исследование биологической активности новых синтезированных аналогов IQ-1 будет проведено на модели реперфузии мозга с оценкой неврологического дефицита и измерения объёма инфаркта, а также на модели острой ишемии миокарда с рециркуляцией. Будут изучены эффекты новых синтезированных ингибиторов на сократительную функцию изолированных гладких мышц мезентериальных и каротидных артерий крыс. Будут изучены эффекты новых аналогов IQ-1 на реологические свойства крови и агрегацию тромбоцитов. В результате выполнения проекта будут получены следующие результаты: - Будут синтезированы новые аналоги соединения IQ-1 на основе модификации оксимного фрагмента, инденового цикла и хиноксалинового цикла. - Среди полученных аналогов IQ-1 будут идентифицированы молекулы, являющиеся эффективными селективными ингибиторами JNK и донорами NO и обладающие высокой биодоступностью и биобезопасностью. - Будут охарактеризованы эффекты этих новых селективных блокаторов JNK на выживаемость, тяжесть и динамику неврологических расстройств выживших животных с оценкой функционального состояния высшей нервной деятельности в модели тотальной транзиторной ишемии мозга; будет определена количественная плотность нейронов в зоне CA1 гиппокампа. - Будут получены новые данные о нейропротекторной активности новых ингибиторов JNK в модели филаментной окклюзии средней мозговой артерии. - Будут охарактеризованы сократительные эффекты новых аналогов соединения IQ-1 на сократительные реакции изолированных гладких мышц сонных и мезентериальных артерий крыс. - Будет исследована роль кальциевых и калиевых каналов мембраны сосудистых гладких мышц в вазоактивных эффектах ингибиторов JNK при гипоксии и реоксигенации. - Будут изучены сигнальные механизмы эффектов новых аналогов IQ-1. - Будут охарактеризованы кардиопротекторные эффекты этих новых селективных блокаторов JNK в модели ишемии/реперфузии миокарда. - Будет исследована JNK-ингибирующая активность синтезированных соединений. - Будут охарактеризованы антигипертензивные эффекты этих новых селективных блокаторов JNK на модели спонтанно гипертензивных крыс. - Будут изучены эффекты полученных соединений на гемореологические параметры (вязкость цельной крови и плазмы, аггрегация тромбоцитов, деформируемость эритроцитов). - Будут построены математические модели соотношений структура – биологическая активность (SAR и QSAR) на основе синтезированных аналогов IQ-1. На основе этих соотношений будут найдены наиболее оптимальные сочетания заместителей в тетрациклическом скаффолде IQ-1 и синтезированы соответствующие соединения. - Полученные научные результаты будут сделаны общественным достоянием в соответствии с законодательством Российской Федерации с помощью публикации их в рецензируемых российских и зарубежных научных изданиях: не менее 8 публикаций в изданиях, индексируемых в базах данных «Сеть науки» (Web of Science Core Collection) и/или «Скопус» (Scopus); не менее 8 публикаций, учитываемых в Российском индексе научного цитирования. Ожидаемые результаты будут иметь высокую фундаментальную значимость и высокий трансляционный потенциал для разработки новых подходов к профилактике и лечению социально значимых цереброваскулярных и сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инсульт головного мозга и инфаркт миокарда. Коллектив имеет высокую квалификацию и необходимое оборудование для проведения органического синтеза, идентификации химических соединений и исследования биологических эффектов новых селективных ингибиторов JNK.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Фаттахов Н., Смирнова Л., Аточин Д., Паршукова Д., Скуратовская Д., Пайнтер К., Затолокин П., Семке А., Литвинова Л., Иванова С. Haplotype analysis of endothelial nitric oxide synthase (NOS3) genetic variants and metabolic syndrome in healthy subjects and schizophrenia patients International Journal of Obesity (год публикации - 2018)
10.1038/s41366-018-0124-z

2. Шведова М, Анфиногенова Я., Аточина-Вассерман Е.Н., Щепеткин И.А., Аточин Д.Н. c-Jun N-Terminal Kinases (JNKs) in Myocardial and Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury Frontiers in Pharmacology (год публикации - 2018)
10.3389/fphar.2018.00715

3. Щепеткин И.А., Хлебников А.И., Потапов А.С., Коврижина А.Р., Матвеевская В.В., Белянин М.Л., Аточин Д.Н., Заноза С.О., Гайдаржи Н.М., Ляхов С.А., Кирпотина Л.Н., Куин М.Т. Synthesis, biological evaluation, and molecular modeling of 11Hindeno[1,2-b]quinoxalin-11-one derivatives and tryptanthrin-6-oxime as c-Jun Nterminal kinase inhibitors European Journal of Medicinal Chemistry, Том 161, страницы 179-191 (год публикации - 2019)
10.1016/j.ejmech.2018.10.023.

4. Шведова М., Анфиногенова Я., Попов С.В., Аточин Д.Н. Connexins and Nitric Oxide Inside and Outside Mitochondria: Significance for Cardiac Protection and Adaptation Frontiers in Physiology (год публикации - 2018)
10.3389/fphys.2018.00479

5. Щепеткин И.А., Хлебников А.И., Потапов А.С., Коврижина А.Р., Матвеевская В.В., Белянин М.Л., Аточин Д.Н., Заноза С.О., Гайдаржи Н.М., Ляхов С.А., Кирпотина Л.Н., Квинн М.Т. Synthesis, biological evaluation, and molecular modeling of 11Hindeno[1,2-b]quinoxalin-11-one derivatives and tryptanthrin-6-oxime as c-Jun N-terminal kinase inhibitors European Journal of Medicinal Chemistry, 161:179-191 (год публикации - 2019)
10.1016/j.ejmech.2018.10.023

6. Плотников М.Б., Чернышева Г.А., Алиев О.И., Смолякова В.И., Фомина Т.И., Осипенко А.Н., Рыдченко В.С., Анфиногенова Я.Д., Хлебников А.И., Щепеткин И.А., Аточин Д.Н. Protective effects of a new c-Jun N-terminal kinase inhibitor in the model of global cerebral ischemia in rats Molecules, 24(9) (год публикации - 2019)
10.3390/molecules24091722

7. Рыдченко В.С., Анфиногенова Я.Д., Гусакова С.В., Хлебников А.И., Щепеткин И.А., Аточин Д.Н. Vascular reactivity modulation of isolated rat carotid arteries by novel c-Jun N-terminal kinase inhibitor IQ-IS Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 39:287-288, PB02-D01 (год публикации - 2019)
10.1177/0271678X19851020

8. Аточин Д.Н., Чернышова Г.А., Смолякова В.И., Алиев О.И., Осипенко А.Н., Хлебников А.И., Анфиногенова Я.Д., Щепеткин И.А., Плотников М.Б. Neuroprotective effects of IQ-1S in the model of global cerebral ischemia/reperfusion Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 39(1S):372, PB03-A08 (год публикации - 2019)
10.1177/0271678X19851020

9. Огуркова О.Н., Анфиногенова Я.Д., Хлебников А.И., Щепеткин И.А., Суслова Т.Е., Аточин Д.Н. Novel c-Jun N-terminal kinase inhibitor IQ-1S modulates human platelet aggregation Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 39(1S):252-253, PB03-G17 (год публикации - 2019)
10.1177/0271678X19851020

10. Аточина-Вассерман Е.Н., Никитина М.Ю., Невзорова Т.А., Даминова А.П., Тараканчикова Ю.В., Аточин Д.Н., Литвинов Р.И., Гоу А.Дж., Сухоруков Г.Б., Вайссман Д. Viability and migration ability in vitro of human polymorphonuclear leukocytes loaded with synthetic microcapsules Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 39(1S):275-276, PB02-B08 (год публикации - 2019)
10.1177/0271678X19851020

11. Станкевич К.С., Щепеткин И.А., Горенинский С.И., Лавриненко А.К., Больбасов Е.Н., Коврижина А.Р., Кирпотина Л.Н., Филимонов В.Д., Хлебников С.И., Квинн М.Т. Poly(ε-caprolactone) Scaffolds Doped with c-Jun N-terminal Kinase Inhibitors Modulate Phagocyte Activation ACS Biomaterials Science & Engineering, 5(11):5990-5999 (год публикации - 2019)
10.1021/acsbiomaterials.9b01401

12. Анфиногенова Я., Гракова Е.В., Шведова М., Копьева К.В., Тепляков А.Т., Попов С.В. Interdisciplinary approach to compensation of hypoglycaemia in diabetic patients with chronic heart failure Heart Failure Reviews, 29 August 2017, Pages 1-17 (год публикации - 2017)
10.1007/s10741-017-9647-y

13. Щепеткин И., Шведова М., Анфионогенова Я., Литвак М., Аточин Д. Novel targets for positron emission tomography (PET) radiopharmaceutical tracers for visualization of neuroinflammation Journal of Physics: Conference Series, 886; 012015: 1-5 (год публикации - 2017)
10.1088/1742-6596/886/1/012015

14. Аточин Д.Н., Литвак М.М., Хуанг С., Ким Я.Р., Хуанг П. Role of eNOS in water exchange index maintenance-MRI studies Journal of Physics: Conference Series, 886; 012002: 1-5 (год публикации - 2017)
10.1088/1742-6596/886/1/012002

15. Тимин А.С., Литвак М.М., Горин Д.А., Аточина-Вассерман Е.Н., Аточин Д.Н., Сухоруков Г.В. Cell-Based Drug Delivery and Use of Nano-and Microcarriers for Cell Functionalization Advanced Healthcare Materials, 2017 Nov 30. doi: 10.1002/adhm.201700818. [Epub ahead of print] (год публикации - 2017)
10.1002/adhm.201700818

16. Хлебников А.И., Щепеткин И.А., Чернова Г.А., Аносова Н.П., Потапов А.С., Аточчин Д.Н. Synthesis, Characterization and Superoxide Dismutase‐like Activity of Novel Cu(II), Ni(II), Co(II), and Zn(II) Complexes with 11H‐Indeno[1,2‐b]quinoxalin‐11‐one Oxime Ligand Coference Proceedings, ASCB/EMBO 2017 Meeting. Philadelphia, PA, USA, 2017, P3490 (год публикации - 2017)

Публикации