Ядерная ламина как потенциальная мишень для ингибирования метастазирования злокачественных опухолей

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 17-15-01290

НазваниеЯдерная ламина как потенциальная мишень для ингибирования метастазирования злокачественных опухолей

Руководитель Киреев Игорь Игоревич, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени M.В.Ломоносова» , г Москва

Конкурс №18 - Конкурс 2017 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-208 - Онкология

Ключевые слова канцерогенез, метастазирование, ядерная оболочка, ламина, прогерия, механотрансдукция, внеклеточный матрикс, металлопротеазы

Код ГРНТИ76.03.33

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Рак является наиболее социально значимым заболеванием и одной из основных причин смерти в мире. Появление дисморфных ядер является обычным признаком злокачественной трансформации, что подчеркивает тесную связь между процессами канцерогенеза и особенностями организации и функционирования ядерной оболочки, и в первую очередь ядерной ламины, одной из основных функций которой является контроль формы и механических свойств ядерной оболочки и клеточного ядра в целом. Другим важным аспектом функционирования ядерной ламины является ее участие в передаче внутриклеточных сигналов посредством механотрансдукции. Кроме того, наиболее негативными последствиями развития рака является метастазирование раковых клеток и их инвазия во внутренние органы – процессы, связанные с миграцией раковых клеток, протекающей в условиях ограниченного пространства, лимитированного наличием фибриллярных структур межклеточного матрикса и тканевых комплексов с узким межклеточным пространством. Эффективность миграции/метастазирования в этих условиях зависит от механической пластичности клеток и их способности геометрически адаптироваться к архитектурным особенностям окружающей среды. Механические свойства ядра как наиболее крупной органеллы клетки, таким образом, оказывают существенное влияние на способность раковых клеток к метастазированию, что делает ядерную ламину и ее молекулярные компоненты потенциально эффективным биомаркером злокачественной трансформации и перспективной мишенью для разработки новых подходов к терапии рака. В настоящем проекте планируется на in vitro-системах, моделирующих процессы метастазирования и инвазии (проточные камеры с микроканалами, Transwell с вариабильным размером пор, коллагеновый 3D-матрикс с различной плотностью) и на in vivo моделях исследовать связь между метастатической активностью раковых клеток и составом и механическими свойствами ядерной ламины, а также изучить влияние искусственного модулирования уровня экспрессии основного структурного компонента ламина – ламина А и его вариантов, в том числе сплайс-изоформы прогерина, ассоциированной с процессами преждевременного и нормального старения, на способность раковых клеток к метастазированию. Мембранная цинк-зависимая металлопротеаза ZMPSTE24 является ключевым элементом процесса формирования ядерной ламины, ответственным за созревание ламина А, нарушение функции которой ведет к накоплению прогерина. Регуляция активности ZMPSTE24 представляет собой особый интерес в связи с возможностью модуляции состава ламины, ее жесткости и динамических свойств. Одной из задач проекта является поиск с использованием методов биоинформатики, молекулярного моделирования и компьютерного скрининга ZMPSTE24-ориентированных селективных ингибиторов как потенциальных средств индукции повышенной механической прочности ядерной ламины и торможения метастазирования опухолей и оценка их эффективности на экспериментальных моделях in vitro и in vivo.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Лаврушкина С.В., Овсянникова Н.Л., Юдина А.С., Стрелкова О.С., Жиронкина О.А., Перепелина К.И., Малашичева А.Б., Киреев И.И. Роль механических свойств ядра в поддержании гомеостаза тканей Цитология, т.60, №11, стр.911-914 (год публикации - 2018)
10.7868/S0041377118110103

2. Лаврушкина С.В., Овсянникова Н.Л., Юдина А.С., Стрелкова О.С., Жиронкина О.А., Киреев И.И. Канцерогенез и старение: взгляд со стороны ядерной ламины Цитология, том 60, №11, стр.892-894 (год публикации - 2018)
10.7868/S004137711811005X

3. Алиева И.Б., Голышев С.А., Жиронкина О.А., Киреев И.И., Курчашова С.Ю., Стрелкова О.С., Узбеков Р.Э. Методы клеточной биологии и цитогенетики Издательство "Перо", Москва (год публикации - 2018)

4. Киреев И., Лаврушкина С., Александрова А., Любошенко И. Light-sheet microscopy with synchronized multidirectional laser beam waist sweeping Optics Express (год публикации - 2019)

5. Киреев И.И., Закиров А.Н., Сосновская С.Ю.,Стрелкова О.С., Жиронкина О.А. Looking for an order in chaos: approaches to mapping chromosomal loci for cryo-EM studies. International Journal of Biomedicine, 9(S1):8 (год публикации - 2019)
10.21103/IJBM.9.Suppl_1.OR6

6. Ашапкин В.В., Кутуева Л.И., Курчашова С.Ю., Киреев И.И. Are There Common Mechanisms Between the Hutchinson–Gilford Progeria Syndrome and Natural Aging? Frontiers in genetics, 10:455 (год публикации - 2019)
10.3389/fgene.2019.00455

7. Игнатова А., Демина И., Птушкин В., Хаспекова С., Шустова О., Панкрашкина М., Рябых А., Обыденный С., Стрелкова О., Полохов В., Серегина Е., Полетаев А., Атаулханов Ф., Киреев И., Мазуров А., Масчан А., Новичкова Г., Пантелеев М. Evolution of platelet function in adult patients with chronic immune thrombocytopenia on romiplostim treatment British Journal of Haematology (год публикации - 2019)
10.1111/bjh.16164

8. Лаврушкина С., Овсянникова Н., Юдина А.,Колмогоров В., Горелкин П., Стрелкова О., Жиронкина О., Перепелина К., Малашичева А., Киреев И. Mutations in different domains of lamin A change the mechanical properties of the nucleus Biopolymers and cells, 35(3):220-221 (год публикации - 2019)
10.7124/bc.0009EA

9. Овсянникова Н., Лаврушкина С., Юдина А., Стрелкова О., Жиронкина О., Киреев И. The role of the nuclear lamina in cell migration: the connection with aging and metastasis Biopolymers and cells, 35(3):227-228 (год публикации - 2019)
10.7124/bc.0009F2

10. Обыденный С., Артеменко Е., Свешникова А., Игнатова А,, Варламова Т,, Гамбарян С., Ломакина Г., Угарова Н., Киреев И., Атауллханов Ф., Новичкова Г., Масчан А., Щербина А., Пантелеев М. Mechanisms of increased mitochondria-dependent necrosis in Wiskott-Aldrich syndrome platelets Haematologica, 104 (год публикации - 2019)
10.3324/haematol.2018.214460

11. Лаврушкина С., Овсянникова Н., Юдина А., Стрелкова О., Жиронкина О., Перепелина К., Малашичева А., Киреев И. The Role of Mechanical Properties of the Nucleus in Maintaining Tissue Homeostasis Cell and Tissue Biology, 13(3):237-241 (год публикации - 2019)
10.1134/S1990519X19030064

12. Колмогоров В., Алова А., Юдина А., Ерофеев А., Горелкин П., Клячко Н., Киреев И., Мажуга А., Эдвардс С., Корчев В., Новак П. Drug-induced alterations in cancer cell compartments studied by local stiffness measurement via Scanning Ion-Conductance Microscopy FEBS open bio, 9 (S1):168-169 (год публикации - 2019)
10.1002/2211-5463.12675

13. Колмогоров В., Алова А., Юдина А., Гаранна А., Ерофеев А., Киреев И., Мажуга А., Эдвардс С., Корчев В., Новак П., Клячко Н. Effect of therapeutic agents on tumor cell compartments studied by local measurement of cell stiffness via Scanning Ion-Conductance Microscopy EUROPEAN BIOPHYSICS JOURNAL WITH BIOPHYSICS LETTERS, 48(S1):S101-S101 (год публикации - 2019)

Публикации