Разработка алгоритмов контроля состояния гемостаза и персонализированной терапии у новорожденных с применением инновационных высокочувствительных тестов лабораторной диагностики

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 17-74-10224

НазваниеРазработка алгоритмов контроля состояния гемостаза и персонализированной терапии у новорожденных с применением инновационных высокочувствительных тестов лабораторной диагностики

Руководитель Баландина Анна Николаевна, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии Российской академии наук , г Москва

Конкурс №23 - Конкурс 2017 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-204 - Биофизика

Ключевые слова гемостаз, недоношенные новорожденные дети, кровотечение, тромбоз, ранняя диагностика, скрининг, глобальные тесты гемостаза, тромбоциты, проточная цитометрия, тромбодинамика, персонифицированная терапия

Код ГРНТИ76.13.23

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Система свертывания крови (гемостаз) предотвращает потерю крови при повреждении стенки сосуда путем создания локальной “затычки” – тромба, состоящего из форменных элементов крови и нерастворимой полимерной сети из фибрина. Не смотря на большое количество регулирующих работу этой системы компонентов, у людей часто возникают нарушения в виде ложного срабатывания системы (тромбозы) или недостаточного тромбообразования (кровотечения). В самых сложных ситуациях, таких как сепсис, эти нарушения быстро сменяют друг друга. Особенностью системы гемостаза новорожденных является то, что концентрации факторов свертывания и их ингибиторов существенно ниже нормы (Salonvaara et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003; Cvirn et al. J Thromb Haemost 2003). При этом диапазон нормальных значений новорожденных много шире “взрослого” диапазона (Salonvaara et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003). Так как важно не только и не столько количество белков в крови, сколько их соотношение (Синауридзе и др. Технологии живых систем 2008), то у новорожденных возможны ситуации, когда при флуктуации концентраций отдельных белков в пределах относительно нормального диапазона для новорожденных, баланс системы существенно сдвинут либо в область гипокоагуляции либо в область гиперкоагуляции, что может приводить к клинически значимым тромбозам и кровоточивости. Наибольшая частота таких осложнений встречается у недоношенных новорожденных (Yum et al. J Matern Fetal Neonatal Med 2015; Bhat et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012). При этом, использование рутинных тестов гемостаза (таких как времена свертывания) у новорожденных мало информативно, что обуславливается высокой чувствительностью таких тестов к отдельным факторам свертывания, а не к балансу в целом. Так как у новорожденных наблюдаются масштабные изменения в составе системы свертывания, то для оценки итогового состояния гемостаза возможно применение двух подходов: 1) измерение по-отдельности всех компонентов системы или 2) применение глобальных тестов. Первый подход имеет существенный недостаток: он требует значительно больший объем крови, что в условиях работы с недоношенными новорожденными зачастую недоступно. Глобальные тесты гемостаза отражают итог работы всей системы как целого и тем самым с большей точностью позволяют судить о рисках развития тромбозов и кровотечений (Panteleev et al. Thromb J. 2015). К глобальным тестам оценки состояния плазменного звена относят тромбоэластографию, тест генерации тромбина и тромбодинамику. На сегодняшний день существует ряд работ, посвященных исследованию гемостаза новорожденных, в том числе недоношенных, с помощью глобальных тестов, однако количество таких исследований невелико. Параметры тромбоэластографии у новорожденных коррелируют со сроком гестации, но не предсказывают осложнения со стороны гемостаза (Strauss et al. Thromb Haemost 2010). Эндогенный тромбиновый потенциал в тесте генерации тромбина ниже у новорожденных по сравнению с показателями взрослых в стандартной постановке (в первую очередь за счет снижения концентрации протромбина) и лежит в пределах нормального диапазона при активации пути протеина С (Tripodi et al. Haematologica 2008). Предиктивная способность теста генерации тромбина по отношению к осложнениям гемостаза у новорожденных не оценивалась. Корреляции между концентрацией тромбоцитов у новорожденных и частотой кровотечений не обнаружено (Roberts et al. Semin Fetal Neonatal Med 2008; Deschmann et al. J Pediatr 2014; Christensen et al. J Matern Neonatal Med 2012). Наличие пациентов с кровотечениями при значениях концентрации тромбоцитов в пределах 50-100*109/л при нормальной коагулограмме и, наоборот, наличие пациентов с тромбоцитопенией менее 50*109/л (Roberts et al. Semin Fetal Neonatal Med 2008), протекающей без клинических проявлений, обуславливает необходимость разработки более совершенной тактики лабораторного сопровождения новорожденных с тромбоцитопениями. Перспективным дополнением к подсчету количества тромбоцитов являются тесты функциональной активности тромбоцитов. Наши предварительные данные по применению теста тромбодинамики для оценки плазменного гемостаза и проточной цитометрии для оценки тромбоцитарного гемостаза у доношенных и недоношенных новорожденных показали, что для всех новорожденных характерен гиперкоагуляционный сдвиг плазменного гемостаза и снижение активности тромбоцитов, причем у недоношенных новорожденных это снижение выражено значительнее. Тем самым выявляется еще один дисбаланс системы – между тромбоцитарным и плазменным звеньями. Мы полагаем, что применение комбинации тромбодинамики и оценки функциональной активности тромбоцитов будет отражать состояние гемостаза пациентов, так как эти тесты во многом моделируют процесс свертывания in vivo (Panteleev et al. Thromb Res. 2015). Все это явно демонстрирует необходимость реорганизации подхода к лабораторной диагностике нарушений гемостаза у новорожденных. Наша работа направлена на разработку алгоритмов контроля состояния гемостаза у новорожденных, в том числе недоношенных и глубоко недоношенных. В работе будут использованы инновационные высокочувствительные тесты лабораторной диагностики: глобальные тесты гемостаза, определение функциональной активности тромбоцитов и маркеры патологии сосудистой стенки.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. А.Н. Баландина, И.И. Серебрийский, А.В. Полетаев, Д.М. Полохов, М.А. Грачева, Е.М. Кольцова, Д.М. Варданян, И.А. Тараненко, А.Ю. Крылов, Е.С. Урнова, К.В. Лобастов, А.В. Черняков, Е.М. Шулутко, А.П. Момот, Ф.И. Атауллаханов Thrombodynamics – a New Global Hemostasis Assay for Heparin Monitoring in Patients under the Anticoagulant Treatment. PLoS One, 13(6):e0199900 (год публикации - 2018)
10.1371/journal.pone.0199900

2. Кольцова Е.М., Балашова Е.Н., Игнатова А.А., Полетаев А.В., Полохов Д.М., Купраш А.Д., Ионов О.В., Киртбая А.Р., Ленюшкина А.А., Тимофеева Л.А., Зубков В.В., Дегтярев Д.Н., Сухих Г.Т., Атауллаханов Ф.И., Пантелеев М.А., Баландина А.Н. Impaired platelet activity and hypercoagulation in healthy term and moderately preterm newborns during the ear-ly neonatal period Pediatr Res (год публикации - 2018)
10.1038/s41390-018-0184-8

3. А.В. Полетаев, Е.М. Кольцова, А.А. Игнатова, А.Д. Купраш, П.Г. Гительзон, А.М. Сепоян, А.Н. Баландина, Г.А. Новичкова, М.А. Пантелеев Alterations in the parameters of classic, global, and innovative assays of hemostasis caused by sample transporta-tion via pneumatic tube system Thromb Res., 170:156-164 (год публикации - 2018)
10.1016/j.thromres.2018.08.024

4. Е.М. Кольцова, А.Н. Баландина, Е.А. Серегина, А.В. Полетаев, Т.А. Вуймо, М.А. Пантелеев, Ф.И. Атауллаханов. Аспекты методологии лабораторных исследований гемостаза в детской гематологии-онкологии и общие подходы в патологии гемостаза при лейкозах. Российский журнал детской гематологии и онкологии., Т5 №3; стр.74-88. (год публикации - 2018)
10.17650/2311-1267-2018-5-3-74-88

5. Е.М. Кольцова, А.Н. Баландина, Е.А. Серегина, А.В. Полетаев, Т.А. Вуймо, М.А. Пантелеев, Ф.И. Атауллаханов. Современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии нарушений гемостаза у детей с острыми лей-козами. Российский журнал детской гематологии и онкологии., Т5 №4; стр.74-85. (год публикации - 2018)
10.17650/2311-1267-2018-5-4-74-85

Публикации