Разработка тканеинженерных конструкций для открытого и транскатетерного замещения элементов сердечно-сосудистой системы

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 17-75-30009

НазваниеРазработка тканеинженерных конструкций для открытого и транскатетерного замещения элементов сердечно-сосудистой системы

Руководитель Караськов Александр Михайлович, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации , Новосибирская обл

Конкурс №25 - Конкурс 2017 года по мероприятию «Проведение исследований научными лабораториями мирового уровня в рамках реализации приоритетов научно-технологического развития Российской Федерации» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-202 - Сердечно-сосудистая система

Ключевые слова Сердечно-сосудистая хирургия, тканевая инженерия, электроспиннинг, полимерные матрицы, клеточный хоуминг, эндотелиальные и мезенхимальные стволовые клетки, культивирование, артериальные заменители, кондуит легочной артерии, клапан аорты, транскатетерная имплантация

Код ГРНТИ76.13.21

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В настоящее время в реконструктивной сердечно-сосудистой хирургии используются различные типы протезов: механические и биологические протезы клапанов сердца, синтетические и биологические протезы артерий. Все они несут потенциальный риск дисфункций, требующих повторных операций, и жизнеугрожающих осложнений. Применение протезов любого типа у больных детского возраста связано, кроме того, с необходимостью серии повторных операций вследствие роста ребенка и появления несоответствия размеров «протез/пациент». Оптимальным решением для замещения отдельных элементов сердечно-сосудистой системы может стать использование подходов регенеративной медицины, а именно – имплантация в компрометированную зону тканеинженерной конструкции с перспективой получения живой самообновляющейся ткани. Наиболее высокотехнологичным подходом, занимающим топовые позиции в актуальности, является совмещение тканеинженерных решений и мини-инвазивных, в частности – транскатетерных, методов имплантации данных конструкций в организм пациента. Разработка технологий регенерации органов и тканей бурно развивается во всем мире. Однако, несмотря на уже достигнутые весомые успехи, технологий, доведенных до широкого использования в сердечно-сосудистой хирургии, пока еще нет. В России нет и масштабных исследований в данной области. В то же время, по прогнозам экспертов, технологии регенеративной медицины уже в ближайшее десятилетие должны прочно войти в клиническую практику, обеспечив качественно иной, значительно более высокий уровень результативности реконструктивных вмешательств, в том числе, на сердце и сосудах. Основными проблемами, решение которых обеспечит прорыв в данной области, являются: 1) выбор полимера и разработка способов формирования из него биорезорбируемой матрицы, отвечающей комплексу требований, главными из которых являются гемосовместимость; биомеханическая адекватность зоне реконструкции на протяжении всего периода замещения собственной тканью реципиента; отсутствие цитотоксичности; 2) интенсификация селективного клеточного хоуминга, обеспечивающего в перспективе структуру ткани, максимально приближенную к тканям зоны реконструкции; 3) методологические решения для формования тканеинженерных матриц сложной пространственной конфигурации. При реализации данного проекта предстоит решить ряд принципиальных научных и практических задач: 1) Разработать методики электроспиннинга матриц с различной наноструктурой, изготовленных из политриметиленкарбоната (полимера, мало изученного в тканевой инженерии сердечно-сосудистых элементов) различной молекулярной массы, разветвленности и степени сшивки, а также его сополимеров, оценить in vitro и in vivo химические, биологические и механические свойства этих матриц, их взаимодействие с различными типами клеток. В случае невозможности достичь поставленных целей с использованием политриметиленкарбоната методы электроформования матриц будут переориентированы на другие, новые и/или хорошо изученные материалы (полигликолевая и полимолочная кислоты, поликапролактон, полигидроксиалканоаты), в сравнении с которыми будет тестироваться политриметиленкарбонат. 2) Для интенсификации селективного клеточного хоуминга и дифференцированного клеточного наполнения слоев матрицы будут использованы клеточно-селективные аптамеры. Эффективность их будет оценена в сравнении с наиболее популярными в настоящее время молекулами адгезии (RGD-пептид). 3) Разработать и стандартизировать технологию изготовления имплантируемых матриц сложной формы (клапаны сердца, клапан-содержащие кондуиты), а также композитных конструкций «стент-матрица» для транскатетерного замещения клапанов сердца. 4) На основании полученных результатов создать прототипы тканеинженерных конструкций сосудов и клапанов сердца для открытой и транскатетерной имплантации, провести их оценку в эксперименте на крупных животных (мини-свиньи, овцы, собаки). 5) Разработать пакет технической документации на изделия, успешно прошедшие доклинические испытания. Визуализация включенных в матрицу аптамеров будет выполнено иммунофлюоресцентным методом с использованием лазерно-конфокальной микроскопии. Скорость резорбции матриц и скорость клеточного наполнения в динамике будет оценена in vitro – в биореакторе и in vivo – при имплантации в позицию брюшной аорты растущим собакам. In vivo будет оценен потенциал естественного роста тканеинженерного конструкта (изменение диаметра замещенного отрезка аорты собаки). Изучение матриц, сформованных методом электроспиннинга при различных режимах, а также в динамике на этапах резорбции будет осуществлено комплексом стандартных методов: сканирующей и трансмиссионной электронной микроскопией, рельеф поверхности - атомно-силовой микроскопией. Оценка упруго-прочностных свойств и проницаемости для жидкости будет выполнена по ГОСТ Р ИСО 7198-2013, клеточное наполнение – иммуногистохимическими методами. Кроме того, будет изучен токсический эффект компонентов скаффолда на жизнеспособность, пролиферативный, миграционный потенциал, на фазы клеточного цикла различных клеточных линий, на апоптоз клеток, на секреторный потенциал клеток (цитокины, ростовые факторы, мессенджеры межклеточного взаимодействия), на экспрессию рецепторов адгезии клеток. Функциональные показатели клапанных конструкций будут оценены в стенде пульсирующего потока жидкости и в стенде ускоренной циклической нагрузки. Проблема электроформования матриц сложной формы будет решаться за счет создания оригинальных сменных коллекторов для стандартного аппарата электроспиннинга. Конструкторские разработки будут осуществляться в программах Abaqus и Mimics, математическое моделирование поведения тканеинженерных конструкций в зонах имплантации («виртуальная имплантация») – с использованием метода конечных элементов.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Черноносова В.С., Гостев А.А., Gao Y., Чесалов Ю.А., Покушалов Е.А., Карпенко А.А., Лактионов П.П. Mechanical properties and biological behavior of 3D matrices produced by electrospinning from protein-enriched polyurethane BioMed Research International, Volume 2018, Article ID 1380606 (год публикации - 2018)
10.1155/2018/1380606

2. Гостев А.А., Карпенко А.А., Лактионов П.П. Polyurethanes in cardiovascular prosthetics Polymer Bulletin, Vol. 75, Is. 9, pp. 4311–4325 (год публикации - 2018)
10.1007/s00289-017-2266-x

3. Черноносова В.С., Гостев А.А., Чесалов Ю.А., Карпенко А.А., Караськов А.М., Лактионов П.П. Study of hemocompatibility and endothelial cell interaction of tecoflex-based electrospun vascular grafts International Journal of Polymeric Materials and Polymeric Biomaterials (год публикации - 2018)
10.1080/00914037.2018.1525721

4. Черноносова В.С., Гостев А.А., Харькова М.В., Покушалов Е.А., Карпенко А.А., Караськов А.М., Лактионов П.П. 3Д матрицы, изготовленные из политриметиленкарбоната и его сополимеров: исследование физических и биологических свойств Гены и Клетки, т. 13, №3 (год публикации - 2018)

5. Новикова О.А., Лактионов П.П., Карпенко А.А. Mechanisms underlying atheroma induction: the roles of mechanotransduction, vascular wall cells, and blood cells Annals of Vascular Surgery, 53, pp. 224-233 (год публикации - 2018)
10.1016/j.avsg.2018.04.030

6. Кузнецов К.А., Харькова М.В., Карпенко А.А., Лактионов П.П. Стенты сосудов: подходы, используемые для повышения их клинической эффективности Ангиология и сосудистая хирургия, том№24, №2, стр. 69-79 (год публикации - 2018)

7. А. В. Чебан, А. А. Карпенко, И.В. Попова, Ш.В. Саая, A.A. Гостев, А.А. Рабцун, О.А. Новикова, П.П. Лактионов Современные эндоваскулярные методы лечения больных с поражением артерий голени: предпосылки и перспективы Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 17(4), стр.74-80 (год публикации - 2018)
10.15829/1728-8800-2018-4-74-80

8. Логинова И.Ю., Каменская О.В., Прохорихин А А., Таркова А.Р., Кретов Е.И., Ломиворотов В.В., Караськов А.М. Результаты эндоваскулярного лечения аортального порока сердца у пациентов промежуточного хирургического риска Российский кардиологический журнал, № 23,11,44-50 (год публикации - 2018)
10.15829/1560-4071-2018-11-44-49

9. Чернявский А.М., Ляшенко М.М., Сирота Д.А., Хван Д.С., Козлов Б.Н., Панфилов Д.С., Лукинов В.Л. Гибридные технологии при хирургическом лечении проксимальных расслоений аорты Российский кардиологический журнал, 2018;(11):8-13. (год публикации - 2018)
10.15829/1560-4071-2018-11-8-13

10. Прохорихин А.А., Таркова А.Р., Зубарев Д.Д., Фартаков Е.И., Малаев Д.У., Бойков А.А., Каменская О.В., Кретов Е.И. Хирургические аспекты и непосредственные результаты одноцентрового проспективного регистра транскатетерной имплантации протеза аортального клапана Российский кардиологический журнал, 2018;(11):77-82 (год публикации - 2018)
10.15829/1560-4071-2018-11-77-82

11. А.Е. Чирятьева, Д.У. Малаев, К.В. Оразбаева, А.А. Прохорихин, А.Р. Таркова, Е.И. Кретов, А.А. Бойков Investigation of Artificial Materials for Development of Transcatheter Cardiovascular Implants AIP Conference Proceedings (год публикации - 2018)

12. Лыков А.П., Повещенко О.В., Суровцева М.А., Бондаренко Н.А., Ким И.И., Кретов Е.И., Прохорихин А.А., Таркова А.Р., Малаев Д.У., Бойков А.А. Влияние полиэтилентерефталата (Дакрон®) на функциональный потенциал костномозговых мезенхимных стволовых клеток и эндотелиальных прогениторных клеток человека Ангиология и сосудистая хирургия (год публикации - 2019)

13. А Чирятьева, Д. Требушат, А. Прохорихин, В. Хахалкин, М. Андреев, А. Новокрещенов, Е. Кретов Experimental study of physical properties of artificial materials for the development of the tissue-engineered valvular heart apparatus in comparison with biological analogs AIP Conference Proceedings, Volume 1909, Issue 1 (год публикации - 2017)
10.1063/1.5013705

14. Гостев А. А., Лактионов П. П., Карпенко А. А. Современные полиуретаны в сердечно-сосудистой хирургии АНГИОЛОГИЯ И СОСУДИСТАЯ ХИРУРГИЯ, №1, 2018 (год публикации - 2017)

15. И.А. Сойнов, И.Ю. Журавлева, Ю.Ю. Кулябин, Н.Р. Ничай, А.В. Афанасьев, Н.П. Алешкевич, А.В. Богачев-Прокофьев, А.М. Караськов Клапан-содержащие кондуиты в детской кардиохирургии: современное состояние проблемы Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова., №1, 2018 (год публикации - 2018)

16. Лыков А.П., Повещенко О.В., Бондаренко Н.А., Суровцева М.А., Ким И.И. УСИЛЕНИЕ АДГЕЗИИ СТВОЛОВЫХ ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК К СИНТЕТИЧЕСКИМ МАТЕРИАЛАМ ВНЕКЛЕТОЧНЫМ МАТРИКСОМ Вестник Российской академии медицинских наук, Номер: 5 Том: 72 Страницы:336-345 (год публикации - 2017)
10.15690/vramn882

17. Лыков А.П., Повещенко О.В., Бондаренко Н.А., Суровцева М.А., Ким И.И. Влияние экстрацеллюлярного матрикса на морфофункциональные свойства эндотелиальных прогениторных клеток и мезенхимных стволовых клеток Журнал "Гены и клетки", Номер: 3 Том:XII Страницы:149-150 (год публикации - 2017)

Публикации