Изучение фармакологических свойств эндогенных и экзогенных модуляторов кислото-чувствительных ионных каналов на экспрессированных рецепторах и на животных моделях in vivo.

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 18-14-00138

НазваниеИзучение фармакологических свойств эндогенных и экзогенных модуляторов кислото-чувствительных ионных каналов на экспрессированных рецепторах и на животных моделях in vivo.

Руководитель Козлов Сергей Александрович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук , г Москва

Конкурс №28 - Конкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-202 - Протеомика; структура и функции белков

Ключевые слова кислото-чувствительные ионные каналы, агонисты, антагонисты, биологически-активные соединения, природные экстракты, нейропептиды, электрофизиология, боль, воспаление

Код ГРНТИ34.15.43

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
По современным представлениям, мембранные рецепторы и ионные каналы в значительной мере обуславливают процесс функционирования живой клетки, играют определяющую роль в передаче межклеточных сигналов, а также являются причиной различных заболеваний и патологий. В организме млекопитающих кислото-чувствительные ионные каналы (ASICs - Acid-Sensing Ion Channels) наиболее чувствительные рецепторы к закислению внеклеточной среды и традиционно рассматриваются прежде всего как основные датчики рН. Каналы ASICs широко экспрессируются в нейрональных и ненейрональных клетках, где выполняют различные функции. ASICs принадлежат к числу фармакологически-значимых нейрорецепторов, нарушение функционирования которых связано с развитием тяжелых патологических состояний, таких как ишемический инсульт, рассеянный склероз, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, мигрень, глиобластома, эпилепсия, различные болевые состояния и т.п., связанные, в том числе, с избыточным закислением внеклеточной среды. Причиной патологии может быть как генетическая мутация, так и нарушение процессов активации-десенситизации в работе ASIC-каналов, приводящее к ацидоз-индуцированной гибели клеток. Чувствительность протон-чувствительных каналов к изменению pH среды может изменяться под действием катионов, а также эндогенных и экзогенных лигандов. Корректировка функционирования ASIC-каналов некоторыми известными лигандами показала положительный терапевтический эффект в ряде модельных систем, однако, остается актуальным исследование молекулярных механизмов действия различных ASIC модуляторов, для выяснения насколько ингибирование или потенцирование работы ASIC-каналов влияет на процессы патофизиологии и поведения. Несмотря на многочисленные исследования ASICs до сих пор нет достаточного понимания функционирования этих рецепторов, связанного во многом с тем фактом, что активация каналов протонами не может однозначно объяснить многие экспериментальные данные. Как следствие, выработалась уверенность в том, что каналы регулируются не только протонами, но и эндогенными регуляторами. В поиск эндогенных регуляторов ASICs вовлечены ведущие лаборатории мира, и некоторое количество их было найдено и охарактеризовано. Все эти молекулы сдвигают активационную способность каналов в область более высоких значений рН, делая рецепторы более чувствительными к меньшим скачкам рН. Но при этом все равно вклад протонов в процесс открытия каналов рассматривается как основной. Целью проекта является детальная характеристика новых по своей фармакологической активности на каналы ASIC молекул. Первые несколько молекул были открыты в коллективе заявителя в 2017 году. Обнаруженные молекулы обладают уникальным, ранее не описанным механизмом действия – способностью активировать канал ASIC3 без участия протонов, а также выводить ASIC3 человека из состояния десенситизации при физиологических значениях pH. Два соединения имеют эндогенную природу, третья молекула была обнаружена при изучении свойств лекарственных растений. На сегодняшний день это первые полученные «непротонные» активаторы рецепторов ASIC, и изучение свойств ASICs каналов в ответ на применение подобных «непротонных» агонистов, которое является целью данного проекта, ранее никем не проводилось. В ходе выполнения проекта будут проведены работы по установлению фармакологических свойств гомомерных и гетеромерных каналов ASIC в ответ на аппликацию новых модуляторов, определение специфичности действия новых лигандов, изучение активности известных ингибиторов каналов ASIC в условиях «непротонной» активации рецепторов. Планируется охарактеризовать еще несколько новых молекул, способных активировать канал ASIC без участия протонов. Работы на экспрессированных рецепторах предполагается подкреплять данными in vivo экспериментов. В первую очередь подлежит оценки терапевтический потенциал новых лигандов. На основании первичных экспериментальных данных, нами выдвинута гипотеза о возможной взаиморегуляции ноцицептивной и обезболивающей систем у млекопитающих. Эту гипотезу, а также возможное влияние новых лигандов на лечение/развитие наркотических зависимостей и память также планируется исследовать на животных моделях. Уникальные по своим фармакологическим свойствам новые лиганды ASIC-рецепторов позволят провести совершенно новые эксперименты in vitro и in vivo и в перспективе могут послужить базой для разработки лекарственных препаратов различной направленности (обезболивающие, нейропротекторные, противонаркотические средства, антиконвульсанты, антидепрессанты).

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Гладких И. Н. , Кветкина А. Н. , Костина Е. Е. , Калина Р. С. , Гребнев Б. Б. , Кошелев С. Г. , Козлов С. А. , Монастырная М. М., Козловская Э. П. Пептидные модуляторы ASIC каналов актинии Urticina sp. aff. Urticina coriacea (Cuvier, 1798) из Охотского моря. Биология Моря, т.44, №6, 395-401 (год публикации - 2018)
10/1134/SO134347518060049

2. Андреев Я.А., Осмаков Д.И., Кошелев С.Г., Малеева Е.Е., Логашина Ю.А., Паликов В.А., Паликова Ю.А., Дьяченко И.А., Козлов С.А. Analgesic Activity of Acid-Sensing Ion Channel 3 (ASIС3) Inhibitors: Sea Anemones Peptides Ugr9-1 and APETx2 versus Low Molecular Weight Compounds Marine Drugs, 16(12), 500 (год публикации - 2018)
10.3390/md16120500

3. Осмаков Д.И., Кошелев С.Г., Люкманова Е.Н., Шулепко М.А., Андреев Я.А. Иллес П., Козлов С.А. Multiple Modulation of Acid-Sensing Ion Channel 1a by the Alkaloid Daurisoline. Biomolecules, Том: 9 Выпуск: 8 Стр. 336 (год публикации - 2019)
10.3390/biom9080336

4. Осмаков Д.И., Кошелев С.Г., Иванов И.А., Андреев Я.А., Козлов С.А. Endogenous Neuropeptide Nocistatin Is a Direct Agonist of Acid-Sensing Ion Channels (ASIC1, ASIC2 and ASIC3) Biomolecules, Том: 9 Выпуск: 9 стр. 401 (год публикации - 2019)
10.3390/biom9090401

5. Осмаков Д.И., Кошелев С.Г., Паликов В.А., Паликова Ю.А., Шайхрутдинова Е.Р., Дьяченко И.А., Андреев Я.А., Козлов С.А. Alkaloid Lindoldhamine Inhibits Acid-Sensing Ion Channel 1a and Reveals Anti-Inflammatory Properties Toxins, Том: 11 Выпуск: 9 стр: 542 (год публикации - 2019)
10.3390/toxins11090542

6. Андреев, Я., Осмаков Д., Козлов С. Comparison of analgesic effects for ASIC3 inhibitors FEBS Open Bio, Том: 9 Стр.: 184-184 Приложение: 1 Аннотация к встрече: P-15-019 (год публикации - 2019)

7. Осмаков Д., Белозерова О., Кошелев С., Андреев Я., Дубинный М., Ефремов Р., Чугунов А., Кульбитский В., Козлов С. Mode of action and biological activity of sevanol and its analogues on acid-sensing ion channels FEBS Open Bio, Том: 9 Стр.: 183-183 Приложение: 1 Аннотация к встрече: P-15-014 (год публикации - 2019)

8. Белозерова О.А., Осмаков Д.И., Владимиров А.А.. Кошелев С.Г., Чугунов А.О., Паликов В.А., Паликова Ю.А., Шайхутдинова Э.Р., Гвоздь А.Н., Дьяченко И.А., Ефремов Р.Г., Кульбитский В.С., Козлов С.А. Sevanol and Its Analogues: Chemical Synthesis, Biological Effects and Molecular Docking. Pharmaceuticals, 13(8):163 (год публикации - 2020)
10.3390/ph13080163

Публикации