Суточные ритмы чувствительности опухоли яичника к химиотерапевтическому воздействию и возможности их фармакологической коррекции

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 18-75-10017

НазваниеСуточные ритмы чувствительности опухоли яичника к химиотерапевтическому воздействию и возможности их фармакологической коррекции

Руководитель Киреева Галина Сергеевна, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Санкт-Петербург

Конкурс №30 - Конкурс 2018 года по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-208 - Онкология

Ключевые слова циркадианные ритмы, cинхронизация циркадианных ритмов, часовые гены, рак яичника, модель, клеточная культура, химиотерапия, цисплатин, персонализированная химиотерапия, хронобиотики, мелатонин, экспериментальные животные

Код ГРНТИ34.45.05

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на изучение суточной динамики пролиферации опухоли яичника, ее чувствительности к химиотерапии и возможности ее фармакологической модификации, а также выявлению роли часовых генов как регуляторов суточных ритмов в опухоли и в организме. Существование связи между нарушением циркадианных ритмов в организме человека и увеличением риска возникновения рака подтверждено результатами нескольких крупных эпидемиологических исследований для таких злокачественных новообразований, как рак молочной железы, яичников, легких, поджелудочной железы, предстательной железы, эндометрия, колоректального рака и некоторых других. Также известно, что дисрегуляция часовых генов, контролирующих суточные ритмы в организме, ассоциирована с потерей контроля над клеточной пролиферацией, метаболизмом, репликацией и репарацией ДНК, апоптозом, ответом на повреждение ДНК и с повышенной резистентностью к противоопухолевым препаратам в клетках всех изученных типах рака человека. Материал ряда клинических исследований демонстрирует, что нарушение в системе часовых связано с опухолевым процессом. Однако, какое из этих событий является первичным (изменения в экспрессии часовых генов приводят к развитию опухоли или опухолевый процесс вызывает нарушения в работе часовых генов), а также точные молекулярные механизмы взаимосвязи данных процессов остаются неясны. С практической стороны, известны успешные попытки разработки схем хроно-химиотерапии (введение химиопрепаратов по часам) у онкологических пациентов. В то же время отсутствует понимание общих принципов хроно-химиотерапии и надежные методы предсказания ее эффективности в каждом конкретном случае. Данные о циркадианных ритмах в опухоли и здоровых тканях могли бы способствовать разработке такого инструмента, сделать шаг в направлении персонализации химиотерапии, что является одной из наиболее актуальных задач в онкологии. Альтернативным подходом может быть не подстраивание введения химиопрепаратов под ритмы опухоли (куда может входить, например, введение в ночные часы, что значительно усложняет логистику процесса химиотерапии), а направленная коррекция циркадианных ритмов в опухоли, которая повысит ее чувствительность к химиотерапии. Так, известно, что добавление мелатонина (хронобиотик) в схему лечения пациенток с раком молочной железы, яичников, колоректальным раком имеет положительный эффект (увеличение объективных ответов и общей выживаемости пациентов, снижение частоты побочных эффектов по сравнению с химиотерапией без мелатонина), однако неясно на каком уровне (всего организма или на уровне опухоли) реализуется данный эффект. Чтобы это установить, необходимо изучить эффекты, происходящие в опухоли после локорегионального введения химиопрепаратов (контакт препарата непосредственно с опухолью при ограниченном его попадании в системный кровоток) и сравнить с эффектами, наблюдающимися в опухоли и во всем организме при стандартном системном введении противоопухолевых препаратов. Таким образом, проект, направленный на персонализацию лечения, в первую очередь химиотерапевтического, и поиск новых инструментов прогнозирования и оценки эффективности химиотерапии у пациентов со злокачественными новообразованиями на основе данных о молекулярно-генетических механизмах реализации циркадианных ритмов в опухоли, имеет высокую актуальность и научную значимость. Поставленная задача будет решаться в рамках междисциплинарного подхода, с использованием методов экспериментальной онкологии, молекулярной биологии и генетики, с проведением экспериментов in vitro и in vivo. Исследования in vivo будут проводиться на модели распространенного рака яичника у крыс, которая по многим своим характеристикам близка соответствующей опухоли человека, а также позволяет осуществлять многократный забор опухолевого материала (для прослеживания изменений, происходящих в опухолевых клетках в динамике) благодаря формированию множественных опухолевых узлов в брюшной полости и асциту (анализ свободных опухолевых клеток, присутствующих в асцитической жидкости). Важным преимуществом исследований опухоли яичника на данной модели заключается в том, что воспроизведение подобного дизайна исследования в клинической практике – невозможно. Параллельно будут проводиться эксперименты in vitro на культурах опухолевых клеток человека. В ходе реализации проекта впервые будет создана доказательная база, демонстрирующая взаимосвязь между циркадианными ритмами организма, циркадианными ритмами опухоли и пролифераций опухолевых клеток. Впервые будут получены данные о том, через какие молекулярно-генетические механизмы реализуются эффекты изменения чувствительности опухолевых клеток к химиотерапии в течение суток, и можно ли осуществлять направленную регуляцию этих механизмов с помощью хронобиотиков. Впервые будет использовано локорегиональное (химиоперфузионное) введение химиопрепарата наряду с системным введением в качестве оригинального подхода, чтобы установить, как изменения и нарушения в системе часовых генов реализуются на местном (на уровне опухоли) и системном (на уровне организма) уровнях. Проект имеет высокую степень реализуемости, что определяется присутствием в команде высококвалифицированных исследователей с научным опытом по тематике проекта, наличием необходимой материально-технической, лабораторной базы, а также научным заделом по теме проекта, позволяющим обосновать перспективность использования результатов исследования в клинической практике.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Г.С. Киреева, О.А. Беляева, К.Ю. Сенчик, В.Г. Беспалов, А.Н. Стуков, Е.А. Губарева, М.А. Майдин АСЦИТНАЯ ОПУХОЛЬ ЯИЧНИКОВ У КРЫС – АДЕКВАТНАЯ ДОКЛИНИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ КАНЦЕРОМАТОЗА ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ ИНТРАПЕРИТОНЕАЛЬНОГО ХИМИОПЕРФУЗИОННОГО ЛЕЧЕНИЯ СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, Том 18, № 1, Стр. 71–78. (год публикации - 2019)
10.21294/1814-4861-2019-18-1-71-78

2. Киреева Г.С., Губарева Е.А., Митюшкина Н.В., Панченко А.В., Майдин М.А., Тындык М.Л., Гаврилов И.В., Круглов С.С., Харченко Е.В., Анисимов В.Н. Исследование циркадианных ритмов на модели опухоли яичников у крыс: есть ли связь между развитием опухоли и нарушением ритмичности в интактных тканях? Вопросы онкологии (год публикации - 2019)

3. Губарева Е.А., Панченко А.В., Майдин М.А., Федорос Е.И., Тындык М.Л., Янус Г.А., Анисимов В.Н., Киреева Г.С. Влияние опухолей молочной железы на суточные колебания экспрессии часовых генов дистантных тканей, не затронутых опухолевым процессом, у мышей Вопросы онкологии (год публикации - 2020)

4. Данилова А.Б., Авдонкина Н.А., Губарева Е.А., Балдуева И.А., Зозуля А.Ю., Киреева Г.С. Влияние циркадных ритмов на пролиферацию и химиорезистентность культивируемых клеток солидных опухолей Вопросы онкологии (год публикации - 2020)

5. Киреева Г.С., Губарева Е.А., Майдин М.А., Панченко А.В., Тындык М.Л., Федорос Е.И., Круглов С.С., Осетник В.К., Анисимов В.Н. ОБЗОР ИССЛЕДОВАНИЙ ВЗАИМОСВЯЗИ ЦИРКАДИАННЫХ РИТМОВ И КАНЦЕРОГЕНЕЗА, ВЫПОЛНЕННЫХ НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЯХ Сибирский онкологический журнал (год публикации - 2020)

6. Киреева Г., Круглов С., Майдин М., Губарева Е., Федорос Е., Зубакина Е., Иваненко Н., Безручко М., Соловьев Н. Modeling of Chemoperfusion vs. Intravenous Administration of Cisplatin in Wistar Rats: Adsorption and Tissue Distribution Molecules, 25(20):4733 (год публикации - 2020)
10.3390/molecules25204733

7. Губарева Е.А., Панченко А.В., Майдин М.А., Федорос Е.И., Тындык М.Л., Янус Г.А., Анисимов В.Н., Киреева Г.С. НАРУШЕНИЕ СУТОЧНЫХ КОЛЕБАНИЙ ЭКСПРЕССИИ ЧАСОВЫХ ГЕНОВ И СОДЕРЖАНИЯ ЧАСОВЫХ БЕЛКОВ В ОПУХОЛЯХ И ДИСТАНТНЫХ ТКАНЯХ У МЫШЕЙ, ТРАНСГЕННЫХ ПО HER2/NEU Вопросы онкологии, Номер 5, Том 66, с. 572-577 (год публикации - 2020)
10.37469/0507-3758-2020-66-5-572-577

8. Киреева Г.С., Майдин М.А., Круглов С.С., Губарева Е.А., Зубакина Е.А., Безручко М.М., Иваненко Н.Б., Осетник В.К., Федорос Е.И. Pharmacokinetic advantage of HIPEC with cisplatin over systemic administration of cisplatin Annals of Oncology (год публикации - 2021)

9. Киреева Г.С., Губарева Е.А., Майдин М.А., Осетник В.К., Круглов С.А., Панченко А.В., Дорофеева А.А., Тындык М.Л., Федорос Е.И., Анисимов В.Н. Efficacy and safety of systemic and locoregional cisplatin chronotherapy in rats with ovarian carcinoma OncoTargets and Therapy (год публикации - 2021)

10. Губарева Е.А., Юрова М.Н., Тындык М.Л., Майдин М.А., Янус Г. А., Егормин П.А., Панченко А.В., Анисимов В.Н. Влияние постоянного освещения и мелатонина на канцерогенез легких, индуцированный уретаном у мышей, и экспрессию часовых генов и белков Вопросы онкологии (год публикации - 2021)

Публикации