Роль программирования моноцитов в формировании про- и противоопухолевых фенотипов опухолеассоциированных макрофагов и эффективности химиотерапии при раке кишечника

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 19-15-00151

НазваниеРоль программирования моноцитов в формировании про- и противоопухолевых фенотипов опухолеассоциированных макрофагов и эффективности химиотерапии при раке кишечника

Руководитель Кжышковска Юлия Георгиевна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский государственный университет" , Томская обл

Конкурс №35 - Конкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-401 - Молекулярная и клеточная медицина

Ключевые слова колоректальный рак, опухолеассоциированные макрофаги, моноциты, М1/М2 поляризация макрофагов, персонализированная терапия, секвенирование генов человека, гистоновый код, биомаркеры эффективности химиотерапии

Код ГРНТИ76.03.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В настоящее время колоректальный рак (КРР) остается одной из наиболее социально-значимых проблем здравоохранения во всем мире и входит в тройку лидеров по показателям смертности. Мультимодальная терапия КРР, включающая хирургическое, химио-лучевое лечение или химиотерапию с использованием фторпиримидинов и препаратов платинового ряда, у 20-50% пациентов является неэффективной, и показатели выживаемости остаются практически неизменными, достигая лишь 24-28 месяцев у пациентов с метастатическим раком. Существенной проблемой, связанной с лечением, является гетерогенность опухолей толстого кишечника. Актуальной задачей является стратификация пациентов на группы с раком прямой кишки и раком толстой (ободочной) кишки, поскольку в литературе накоплены убедительные данные о клинических, эпидемиологических, патогенетических, молекулярных различиях этих двух типов опухолей. Однако в настоящее время отсутствуют эффективные критерии оптимального отбора пациентов для назначения адекватного лечения (Paschke S., Int J of Mol Sci, 2018). В последнюю декаду убедительно доказано, что опухолевое микроокружение, одним из важнейших компонентов которого являются клетки иммунной системы, может определять опухолевую прогрессию и влиять на эффективность химиотерапии, способствуя или препятствуя противоопухолевому эффекту (Thorsson V et al., Immunity, 2018). Ключевыми клетками врожденного иммунитета в опухолевом микроокружении являются опухолеассоциированные макрофаги (ОАМ). Существуют экспериментальные и клинические данные о том, что макрофаги могут вносить вклад в опухолевую прогрессию, способствуя диссеминации злокачественного процесса или, наоборот, снижая риск метастазирования. В настоящий момент ОАМ рассматриваются как перспективные мишени противоопухолевой терапии. Для рака кишечника существуют доказательства проопухолевого действия ОАМ, однако, накапливаются данные и о их противоопухолевом эффекте (R. Braster et al., Immunobiology, 2017, Deng Q et al., Cancer Lett. 2018, Zhang J. et al., Oncoimmunology, 2018, Lee CC et al., Nat Commun., 2018, Grizzi F et al., Inflamm Res., 2018). Актуальной является задача выяснить, какие субпопуляции ОАМ существуют при КРР, как они взаимодействуют с химиотерапией и влияют на течение и исход заболевания. Показано, что макрофаги могут способствовать противоопухолевой эффективности определенных химиопрепаратов, таких как циклофосфан, доксорубицин, эпирубицин, оксалиплатин. Чрезвычайно важным фактором, определяющим поведение ОАМ в опухолевом очаге, является состояние моноцитов крови, которые инфильтрируют в опухоль и являются главным пластическим ресурсом ОАМ. Принципиально важным механизмом, обеспечивающим программирование тканевых макрофагов, является эпигенетическое программирование, которое является ключевым механизмом, определяющим дифференцировку макрофагов в случае инфекционных и метаболических заболеваний. Однако, практически неизученным остается вопрос об эпигенетическом программировании моноцитов и макрофагов у пациентов с онкологическими заболеваниям. Вопрос о влиянии программирования моноцитов крови на про- либо противоопухолевую активность ОАМ является наиболее актуальным и требует изучения. В ходе реализации проекта впервые для КРР будут определены субпопуляции ОАМ, значимые для предсказания эффективности лечения и прогноза течения заболевания при раке прямой кишки и раке толстой кишки. Впервые методом секвенирования следующего поколения будет проведен полнотранскриптомный анализ моноцитов периферической крови у пациентов с раком прямой и толстой кишки, а также в динамике противоопухолевой терапии. Будут получены уникальные данные о функциональной связи циркулирующих моноцитов и важнейших компонентов микроокружения опухоли – ОАМ. Впервые будет проведен сравнительный анализ эпигенетического программирования и транскрипционного профиля моноцитов у больных для двух локализаций КРР: рака прямой кишки и рака толстой кишки. Будет исследовано изменение транскриптомного профиля моноцитов в динамике лечения: до лечения, после оперативного вмешательства и после постоперационной химиотерапии (рак ободочной кишки); до лечения, после предоперационной химиотерапии, после оперативного вмешательства и после постоперационной химиотерапии (рак прямой кишки). Будет выяснен эпигеномный профиль моноцитов крови у пациентов с раком прямой и ободочной кишки. Будут получены уникальные данные о роли транскрипционной и эпигенетической программы моноцитов в развитии про-и противоопухолевой активности ОАМ при раке толстой кишки и раке прямой кишки. Активация ОАМ будет изучаться в контексте гетерогенности паренхиматозных и стромально-воспалительных компонентов микроокружения. Будет установлена ассоциация субпопуляций ОАМ с опухолевым ангиогенезом, лимфангиогенезом, лимфогенным и гематогенным метастазированием и резистентностью к лечению злокачественных новообразований человека и прогнозом клинического течения заболевания. Для опухолей данных локализаций будет изучено влияние программирования моноцитов на развитие про- и противоопухолевых субпопуляций ОАМ с учетом гетерогенности паренхиматозного и стромально-воспалительного компонентов микроокружения. Будет установлена связь субпопуляционного состава ОАМ с опухолевым ангиогенезом, лимфангиогенезом, процессами лимфогенного и гематогенного метастазирования и устойчивостью к терапии злокачественных новообразований, прогнозом клинического течения заболевания. Принципиально новым фундаментальным научным результатом проекта будет установление молекулярных механизмов эпигенетических особенностей программирования циркулирующих моноцитов у пациентов с раком кишечника и влияния данной программы на формирование про- или противоопухолевой функции опухолеассоциированных макрофагов и моноцитов. Фундаментальные результаты проекта откроют новые перспективы для разработки инновационной стратегии для персонализированной молекулярной терапии рака, направленной на блокировку патологических функций макрофагов, ассоциированных с опухолью, или моноцитов крови. Будут установлены молекулярные маркеры моноцитов и макрофагов, ассоциированные с параметрами опухолевой прогрессии и выживаемостью при раке прямой и ободочной кишки. Разработка эффективных маркеров прогноза течения заболевания и предсказания эффективности химиотерапии позволит назначать адекватную терапию на основе учета риска метастазирования, ожидаемой эффективности лекарственного лечения, при этом персонализация позволит избежать токсического влияния при отмене заведомо неэффективной химиотерапии, оптимизировать сроки лечения и экономические затраты, в целом повысить эффективность лечения. Выполнение поставленных задач гарантируется высокой квалификацией участников планируемого проекта, наличием уникальных модельных систем и молекулярных инструментов, лидерством участников проекта в области функционального анализа макрофагов второго типа и их маркеров. Достижение результата гарантируется опытом долгосрочного успешного сотрудничества с НИИ онкологии Томского НИМЦ. Междисциплинарный подход обеспечен мультикомплементарным составом коллектива. В команду проекта включены клиницисты с большим опытом работы с КРР, специалисты молекулярной и клеточной биологии, специалисты в области секвенирования следующего поколения, эксперты в области визуализации (количественной иммуногистохимии и конфокальной микроскопии), многоцветной проточной цитометрии, сортировки клеток, опытом работы с первичными культурами клеток in vitro. Технологическая база ТГУ обладает всей необходимой инфраструкторой и методической базой для реализации проекта.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Ларионова И.В., Лиу Т., Моссел Д.М.,Патышева М.Р., Киселев А.М., Казакова Е.О., Чердынцева Н.В., Кжышковска Ю.Г. The clearance of EGF by tumor-associated macrophages is suppressed by chemotherapeutic agent cisplatin Annals of Oncology, Volume 30, Issue Supplement 5, (год публикации - 2019)
10.1093/annonc/mdz269.043

2. Патышева М., Стахеева М., Ларионова И., Федоров А., Кжышковска Ю., Чердынцева Н. Cytostatic cancer therapy modulates monocyte-macrophage cell functions: how it impacts on treatment outcomes Experimental oncology, V. 41(3), p.248-253 (год публикации - 2019)
10.32471/exp-oncology.2312-8852.vol-41-no-3.13597

3. Кжышковска Ю.Г., Ларионова И.В.,Лиу Т. YKL-39 as a potential new target for anti-angiogenic therapy in cancer Frontiers in Immunology (год публикации - 2019)

4. Патышева М.Р., Ларионова И.В., Завьялова М.В., Григорьева Е.С., Чердынцева Н.В., Кжышковска Ю.Г. The association of chitinase-like protein YKL-39 with locoregional and distant metastases in human colorectal cancer EMDS 2019 (год публикации - 2019)

5. Кжышковска Ю.Г., Григорьева Е.С., Ларионова И.В. Targeting the tumor-associated macrophages for ‘normalizing’ cancer Network-based Pharmacology and Personalized Systems Approach in Bio-medicine: Approaching Human Complex Diseases (год публикации - 2020)
10.1007/978-3-030-32857-3_11

6. Ларионова И.В., Киселев А.М., Чердынцева Н.В., Кжышковска Ю.Г. Differences in the effect of cisplatin on the transcriptional profile of tumor-associated macrophages of breast cancer and colon cancer in vitro EMDS 2019 (год публикации - 2019)

7. Ларионова И.В., Казакова Е.О., Патышева М.Р., Кжышковска Ю.Г. Transcriptional, Epigenetic and Metabolic Programming of Tumor-Associated Macrophages Cancers, Volume 12, Issue 6, Pages 1-40 (год публикации - 2020)
10.3390/cancers12061411

8. Ларионова И.В., Тугузбаева Г.М., Пономарева А.А., Стахеева М.Н., Чердынцева Н.В., Павлов В.Н., Чойнзонов Е.Л., Кжышковска Ю.Г. Tumor-Associated Macrophages in Human Breast, Colorectal, Lung, Ovarian and Prostate Cancers Frontiers in Oncology, Volume 10, Article Number 566511 (год публикации - 2020)
10.3389/fonc.2020.566511

9. Казакова Е.О., Ларионова И.В., Ракина М.А., Завьялова М.В., Кжышковска Ю.Г. New marker of tumour-associated macrophages IL-35 is negatively associated with lymphatic metastasis in colorectal cancer Annals of Oncology (год публикации - 2020)
10.1016/annonc/annonc393

10. Ларионова И.В., Казакова Е.О., Киселев А.М., Патышева М.Р., Кжышковска Ю.Г. Chemotherapeutic agent cisplatin suppresses stabilin-1- mediated clearance of EGF by tumor-associated macrophage BIOINFORMATICS OF GENOME REGULATION AND STRUCTURE/SYSTEMS BIOLOGY (BGRS/SB-2020) (год публикации - 2020)
10.18699/BGRS/SB-2020-290

11. Казакова Е.О., Ларионова И.В., Ракина М.А. Прогностическая значимость белков CD8 и IL35 в строме рака толстой кишки Перспективы развития фундаментальных наук : сборник научных трудов XVII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых, Volume 4, Pages 34-36 (год публикации - 2020)

12. Ямщиков П.С., Ларионова И.В., Казакова Е.О. Влияние цисплатина на модельные опухолеассоциированные макрофаги Перспективы развития фундаментальных наук : сборник научных трудов XVII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых, Volume 4, Pages 91-93 (год публикации - 2020)

13. Ларионова И.В., Казакова Е.О., Ямщиков П.С, Лиу Т., Патышева М.Р., Моссел Д.М, Шуматтермер К., Кжышковска Ю.Г. Chemotherapeutic agent cisplatin impairs clearance function of tumor‐associated macrophages by differential effect on the regulators of endocytosis. European Journal of Immunology, Vol. 51, Suppl. 1, p. 1-448 (год публикации - 2021)
10.1002/eji.202170200

14. Ларионова И.В., Ямщиков П.С, Казакова Е.О., Патышева М.Р., Ракина М.А., Тарасова А.С., Афанасьев С.Г., Кжышковска Ю.Г. The comparative transcriptomic analysis of monocytes of colorectal cancer patients and healthy donors ANNALS OF ONCOLOGY, Volume32, Supplement 5,PageS372-S372 , Meeting Abstract 38P (год публикации - 2021)
10.1016/j.annonc.2021.08.316

15. Казакова Е.О., Ларионова И.В., Ракина М.А., Кжышковска Ю.Г. Прогностическая значимость стабилина-1 у больных колоректальным раком Евразийский онкологический журнал, том 9, №1, приложение (год публикации - 2021)

16. Ямщиков П.С., Патышева М.Р., Казакова Е.О., Ларионова И.В., Кжышковска Ю.Г. Поиск различий между транскрипционным профилем моноцитов больных колоректальным раком и раком молочной железы Сборник тезисов VIII Международная научно-практическая конференция молодых ученых: биофизиков, биотехнологов, молекулярных биологов и вирусологов, выпуск 8, стр.267 (год публикации - 2021)

17. Казакова А.Д., Ямщиков П.С., Патышева М.Р., Казакова Е.О., Ракина М.А., Афанасьева С.Г., Тарасова А.С., Ларионова И.В., Кжышковска Ю.Г. Изучение транскриптома моноцитов больных колоректальным раком для поиска прогностических маркеров Сборник тезисов VIII Международная научно-практическая конференция молодых ученых: биофизиков, биотехнологов, молекулярных биологов и вирусологов, выпуск 8, стр.295 (год публикации - 2021)

18. Казакова Е.О., Ларионова И.В., Ракина М.А. Поиск предсказательных маркеров ответа опухоли на лечение платиновыми препаратами у больных раком толстой кишки и раком молочной железы Сборник научных трудов XVIII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых, Том 4, стр. 43-45 (год публикации - 2021)

19. Ямщиков П.С., Ларионова И.В., Казакова Е.О. Дисбаланс эндоцитоза в опухолеассоциированных макрофагах рака молочной железы под влиянием химиотерапии in vitro Сборник научных трудов XVIII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых, Том 4, стр. 106-108 (год публикации - 2021)

Публикации