Митохондриальные порины - новые терапевтические мишени для персонализированной медицины и повышения эффективности противоопухолевой терапии путем фармакологического управления митохондриальным метаболизмом

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 19-75-20145

НазваниеМитохондриальные порины - новые терапевтические мишени для персонализированной медицины и повышения эффективности противоопухолевой терапии путем фармакологического управления митохондриальным метаболизмом

Руководитель Холмухамедов Эхсон Лукманович, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук , Московская обл

Конкурс №31 - Конкурс 2019 года по мероприятию «Проведение исследований на базе существующей научной инфраструктуры мирового уровня» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-104 - Физиология

Ключевые слова митохондрии; апоптозная клеточная гибель; редактирование изоформ пориновых белков; генетическая модификация профиля экспрессии поринов; сенситизация клеточной гибели; молекулярное моделирование; поиск блокаторов пориновых каналов;

Код ГРНТИ34.17.23

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Онкологические новообразования на сегодняшний день являются одной из главных причин заболеваемости и смертности в мире. Рак молочной железы в виду многообразия форм и проявлений, является наиболее сложной для терапевтического вмешательства и лечения формой тканевого перерождения. Хотя индукция апоптоза в раковых клетках представляет собой эффективный терапевтический подход, традиционная химиотерапия ограничена отсутствием специфичности, резистентностью раковых клеток и побочными эффектами цитотоксичности для нормальных клеток. Способность раковых клеток уклоняться от химиотерапевтического апоптоза является основной причиной неудачи лечения и агрессивного опухолевого генеза. Проблема заключается в отсутствии ранней диагностики и низкой эффективности терапевтического индекса химиотерапевтических агентов, направленных на лечение рака молочной железы, что определяет необходимость новых подходов к направленному увеличению чувствительности опухолевых клеток к известным терапевтическим агентам, индуцирующим апоптозную клеточную гибель. В последние годы все больше исследователей склоняется к необходимости расширить практику лечения, направленную на подавление роста раковых клеток, путем включения в традиционные методы лечения рака молочной железы генетических методов, направленных на адресное изменение экспрессии ключевых белков, участвующих в нарушениях роста этих клеток. Одной из наиболее популярных клеточных мишеней в настоящее время становятся митохондрии и пориновые белки внешней митохондриальной мембраны (VDAC), которые выполняют ключевую роль в регуляции окислительного стресса, клеточного кальциевого гомеостаза и активации Ca2+-зависимой неспецифической поры, основных участников и индукторов программируемой клеточной гибели. Изменение структуры и функции VDAC прямо или косвенно вносят вклад в развитие патологических состояний. Поэтому VDAC представляется наиболее перспективной мишенью для препаратов направленного действия в предотвращении, профилактике и лечении различных патологий, в том числе и рака. Несмотря на множество косвенных доказательств участия внешней мембраны митохондрий в развитии патологических состояний роль различных изоформ пориновых белков в проницаемости этой мембраны остается невыясненной. Проект основан на наших данных о том, что удаление любой из трех изоформ митохондриальных поринов в клетках млекопитающих сопровождается увеличением чувствительности клеток к цитотоксическим агентам. Целью предлагаемого проекта является создание нового персонализированного подхода к лечению и ранней диагностике рака молочной железы, основанного на использовании митохондриальных поринов в качестве новых терапевтических мишеней для персонализированной диагностики/медицины и повышения эффективности противоопухолевой терапии. Для реализации, поставленной в проекте цели, необходимо выяснить роль отдельных изоформ митохондриальных поринов в проводимости внешней митохондриальной мембраны и в чувствительности раковых клеток к известным противоопухолевым препаратам (паклитакселу и доксорубицину). Для этого в работе предлагается использовать в качестве модели клеточные линии человека с различным набором изоформ поринов (VDAC1, VDAC2 и VDAC3) и исследовать их роль в индукции клеточной гибели по трем различным механизмам (митохондриальному, рецепторному и ядерному). Другой задачей проекта является поиск и разработка специфических соединений блокаторов VDAC каналов в качестве адъювантов, усиливающих действие классических химиотерапевтических агентов путем блокирования пориновых каналов во внешней мембране митохондрий. Эти соединения-адъюванты, путем селективного и адресного подавления проводимости VDAC каналов, воздействуют на ключевые митохондриальные функции и таким образом способствуют повышению эффективности используемых сегодня средств противораковой терапии рака молочной железы. Научная значимость предлагаемого проекта определяется расширением спектра эффективных маркеров и методов лечения с привлечением изоформ митохондриальных пориновых белков, определяющих чувствительность клеток к апоптозной клеточной гибели. Оценка уровня экспрессии пориновых генов у разных раковых больных позволит определить влияние каждой из изоформ поринов на чувствительность клеток к комбинированной терапии митохондриальными адъювантами и химиотерапевтическими агентами и выявить конкретную изоформу VDAC и соответствующий эффективный адьювант, обеспечивающие наибольшую чувствительность данного типа клеток к химиотерапии. На завершающей стадии проекта, предлагаемые подходы будут верифицированы на животных моделях «голых» BALB/c NUDE мышей, в которых будут созданы ортотопические опухоли из имплантированных клеток MCF-7 и BT474, типичных представителей рака молочной железы человека. На этих животных моделях будет проведена оценка комбинированного лечебного действия паклитаксела и доксорубицина в сочетании с блокаторами пориновых каналов. Мы ожидаем, что будет продемонстрировано усиление действия противоопухолевых препаратов на опухоли в животных моделях, образованных имплантированными клетками с различным профилем и уровнем экспрессии пориновых белков. Работа на животных моделях будет выполняться с использованием ресурсов ЦКП ФГБУ науки Института Биоорганической Химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова, Российской Академии Наук. В результате реализации проекта будут получены принципиально новые данные о роли различных изоформ пориновых каналов внешней мембраны митохондрий, как фармакологических мишеней для борьбы с раком молочной железы человека, на основе которых будет создан новый персонализированный подход к лечению и ранней диагностике рака молочной железы. Этот подход, основанный на персональных различиях в уровне экспрессии митохондриальных пориновых белков, для каждой изоформы которых будут подобраны эффективные адъюванты, увеличивающие чувствительность раковых клеток к известным химиотерапевтическим агентам, позволит персонализировать лечение. Предлагаемый инновационный подход использования специфических блокаторов пориновых каналов, повышающих чувствительность раковых клеток к апоптозной клеточной гибели, приведет к повышению точности и эффективности лечения пациенток с раком молочной железы. Полученные данные, новые подходы и протоколы лечения опухолевых заболеваний могут быть использованы для лечения других социально значимых заболеваний, основанных на нарушении жизненно важных процессов в митохондриях, определяемых проницаемостью внешней митохондриальной мембраны. В целом, эффективное использование целевых лекарств и генетических подходов, которые действуют на митохондриальный VDAC и предотвращают рост и распространение опухолей, является многообещающей стратегией лечения рака, эффективной даже в опухолях с лекарственной устойчивостью, и повысят чувствительность раковых клеток к химиотерапии, одновременно уменьшая побочные эффекты противоопухолевых препаратов. Решение поставленных в проекте задач выведет российских исследователей на лидирующие позиции в мире в области создания фундаментальных основ, способствующих разработке препаратов нового поколения для лечения онкологических заболеваний. Все это и определяет научную значимость и глобальный масштаб решения исследуемой проблемы.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Грейвс П.Р., Апонте-Коллазо Л.Дж., Феннель Е.М.Дж., Грейвс А.К., Хейл A.E., Дичева Н., Херринг Л.Е., Гилберт T.С.K., Иист М.П., Макдональд И.М., Локетт М.Р., Ашамалла Х., Мурман Н.Дж., Караневский Д.С., Иванович Е.Дж., Холмухамедов Э., Грейвс Л.М. Mitochondrial Protease ClpP is a Target for the Anticancer Compounds ONC201 and Related Analogues ACS Chemical Biology, 14(5):1020-1029 (год публикации - 2019)
10.1021/acschembio.9b00222

2. Апонте Коллазо Л., Феннелл Э.М.Дж., Грейвс П.Р., Холмухамедов Э., Грейвс Л.М. Exploring the role of mitochondrial ClpP activators for the treatment of breast cancer National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) - NIH, P.133, p.131 (год публикации - 2019)

3. Кобякова М.И., Евстратова Я.В., Ломовский А.И., Одинокова И.В., Фадеев Р.С., Грэйвс Л.М., Холмухамедов Э.Л. ONC201, ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ПРЕПАРАТ, ПОДАВЛЯЕТ ПРОЛИФЕРАТИВНУЮ И МЕТАБОЛИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ КЛЕТОК BT474, КАРЦИНОМЫ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ЧЕЛОВЕКА Полиграфическое объединение «Плехановец», Т. 2, с. 205-206 (год публикации - 2019)
10.31429/SbR6.2019.001

4. Фадеев Р.С., Кобякова М.И., Евстратова Я.В., Сенотов А.С., Фадеева И.С., Краснов К.С., Акатов В.С. ГОМОТИПИЧЕСКАЯ МЕЖКЛЕТОЧНАЯ КОММУНИКАЦИЯ КАК НОВЫЙ МЕХАНИЗМ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ КЛЕТОК ЛЕЙКОЗА Полиграфическое объединение «Плехановец», Т. 2, с. 265-266 (год публикации - 2019)
10.31429/SbR6.2019.001

5. Одинокова И.В., Холмухамедов Э.Л МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ ПОРИНЫ СНИЖАЮТ АДАФОСТИНИНДУЦИРОВАННЫЙ ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС Сборник статей "Рецепторы и внутриклеточная сигнализация", Том 2, с. 657-661 (год публикации - 2019)

6. Апонте Коллазо Л., Феннелл Э.М.Дж., Грейвс П.Р., Херринг Л., Иванович Е., Холмухамедов Э., Грейвс Л.М. “Exploring the Role of Mitochondrial ClpP Activators on Immune Signaling in Breast Cancer”. The FASEB J, Volume 34, Issue S1 (год публикации - 2020)
10.1096/fasebj.2020.34.s1.06012

7. Феннель Е.М.Дж., Апонте-Коллазо Л.Дж., Грейвс П.Р., Херринг Л.Е., Иванович Е.Дж., Холмухамедов Э., Грейвс Л.М. ONC201 and Its Potent Analogues Disrupt Mitochondrial Metabolic Function in Triple Negative Breast Cancer The FASEB Journal, Volume 34, Issue S1 (год публикации - 2020)
10.1096/fasebj.2020.34.s1.06012

8. Ризви Ф., Мирза М., Олет С., Олбрехт М., Едвардс С., Емельянова Л., Кресс Д., Росс ГР., Холмухамедов Э., Таджик АДж., Джахангир А. Noninvasive biomarker-based risk stratification for development of new-onset atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery International Journal of Cardiology, Volume 307, Pages 55-62 (год публикации - 2020)
10.1016/j.ijcard.2019.12.067

9. Окуму ДО., Апонте-Коллазо ЛДж., Дювар БДж., Кокс НДж., Иист МП., Тек К., МкДоналдс ИМ., Тикунов АП., Холмухамедов Л., Макдоналд ДжМ., Грайвес ЛМ. Lyn regulates creatine uptake in an imatinib-resistant CML cell line. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects, Volume 1864, Issue 4, (год публикации - 2020)
10.1016/j.bbagen.2019.129507

10. Соловьева М, Шаталин Ю, Фадеев Р, Крестинина О, Бабурина Ю, Круглов А, Харечкина Е, Кобякова М, Рогачевский В, Шишкова Е, Акатов В. Vitamin B12b Enhances the Cytotoxicity of Diethyldithiocarbamate in a Synergistic Manner, Inducing the Paraptosis-Like Death of Human Larynx Carcinoma Cells Biomolecules (год публикации - 2020)
10.3390/biom10010069

Публикации