Роль астроглии в регуляции активности нейронных сетей трансгенных моделей болезни Альцгеймера по данным оптогенетики, эпигенетики, электрофизиологии и поведения

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 20-65-46004

НазваниеРоль астроглии в регуляции активности нейронных сетей трансгенных моделей болезни Альцгеймера по данным оптогенетики, эпигенетики, электрофизиологии и поведения

Руководитель Власова Ольга Леонардовна, Доктор физико-математических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого" , г Санкт-Петербург

Конкурс №46 - Конкурс 2020 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по поручениям (указаниям) Президента Российской Федерации» (ведущие ученые)

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-104 - Физиология

Ключевые слова роль астроглии, регуляция нейронных сетей, Болезнь Альцгеймера, трансгенные модели, оптогенетика, эпигенетика, электрофизиология

Код ГРНТИ34.39.05

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Данный проект направлен на реализацию новой терапевтической стратегии – определение роли астроглии в качестве потенциальной терапевтической мишени для восстановления когнитивных функций в ходе развития болезни Альцгеймера (БА). На сегодняшний день БА – одно из самых распространённых и неизлечимых нейродегенеративных заболеваний (НДЗ), которое затрагивает процессы формирования памяти, ее последующего хранения и приводит к прогрессирующему снижению когнитивных способностей. Значительная часть мировых разработок для поиска лечения БА была направлена на снижение наработки бета-амилоида, предотвращение его агрегации или поиска путей выведения его токсичных агрегатов из головного мозга, но данный подход продемонстрировал свою неэффективность на стадии клинических испытаний. Одной из новых стратегий, разрабатываемой в лаборатории молекулярной нейродегенерации СПбПУ (заведующий лабораторией, победитель конкурса мегагрантов 2011г. И.Б. Безпрозванный) явилась стратегия поиска терапевтических агентов, способных восстанавливать память путем восстановления плотности грибовидных дендритных шипиков (теряются в процессе нарушения внутриклеточной кальциевой сигнализации у нейронов), формирующих стабильные синаптические контакты в гиппокампе. Вместе с тем, в последнее время все больше литературных данных свидетельствует в пользу существенной роли не только нейронных, но и нейроглиальных сетей в развитии и поддержании когнитивных функций человека, в том числе, памяти. Астроциты тесно связаны с патогенезом и патологическими процессами нейродегенеративных заболеваний. Поэтому, еще одной новой интересной стратегией может стать определение роли астроглии в качестве потенциальной терапевтической мишени. Оптогенетика стала все чаще применяться для выявления функции астроцитов в физиологии и патологии. Оптогенетические манипуляции с астроцитами могут быть эффективным подходом, как для изучения самой патологии, так и для терапевтических целей НДЗ. При этом известно два вида оптогенетической активации астроцитов, связанных с регуляцией ионов Ca2+ (использование канальных и метаботропных опсинов). Следует отметить, что изучение роли кальциевой сигнализации в процессах патогенеза нейродегенеративных заболеваний полностью соответствует научному направлению Лаборатории молекулярной нейродегенерации. Однако роль астроглии в восстановлении когнитивных функций с применением оптогенетики остается пока не до конца изученной. Опубликовано небольшое количество работ, в которых производится активация астроцитов гиппокампа. Поэтому в основу данного проекта положено оптогенетическое воздействие на клетки астроглии гиппокампа с использованием двух видов бесконтактной оптической регуляции: изменения мембранного потенциала или активации метаботропных G-белковых рецепторов опсинов. При этом в первом случае основной механизм активации астроглии при действии света на фоточувствительные каналородопсины – индукция входа кальция в цитозоль и увеличение уровня свободного кальция в клетке, что стимулирует высвобождение глиотрансмиттеров и их действие на нейрон, а во втором - высвобождение кальция из внутриклеточных депо при физиологической стимуляция Gq-сопряженных рецепторов. При этом тесные функциональные связи между механизмами кальциевого входа и высвобождения кальция из внутриклеточных депо в цитозоль позволяют рассчитывать на возможность достижения близких к физиологическим параметрам кальциевой сигнализации в оптогенетически стимулированных астроцитах, а параллельный контроль изменений электрофизиологических параметров нейронов, эпигенетических маркеров БА, поведенческих особенностей у мышей трансгенной линии 5xFAD с ранней манифестацией заболевания позволяет понять механизмы нейродегенеративных нарушений памяти и создаёт условия для их регулирования. Обобщая все вышеизложенное следует отметить, что по поставленным задачам проект представляется актуальным, а по предполагаемым подходам к решению задач обладает новизной.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Д. П. Чернюк, А. Г. Зорин, К. З. Деревцова, Е. В. Ефимова, В. А. Приходько, Ю. И. Сысоев, О. Л. Власова, М. В. Болсуновская, И. Б. Безпрозванный АВТОМАТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ ПОВЕДЕНЧЕСКОГО ТЕСТА “ВОДНЫЙ ЛАБИРИНТ МОРРИСА” ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, том 71, № 1, с. 121–130 (год публикации - 2021)
10.31857/S0044467721010044

2. А.Б. Салмина, Я.В. Горина, А.И. Ерофеев, П.М. Балабан, И.Б. Безпрозванный, О.Л. Власова Optogenetic and chemogenetic modulation of astroglial secretory phenotype Reviews in the Neurosciences (год публикации - 2021)

3. Герасимов Е.И., А.И. Ерофеев, С.А. Пушкарева, Чжао Цянь, О.Л. Власова, И.Б.Безпрозванный Применение минископа для визуализации активности нейронов гиппокампа. Журнал эволюционной биохимии и физиологии, Том 56, номер 7 (год публикации - 2020)
10.31857/S004445292007044X

4. Горина Я.В., А. Б. Салмина, Д. П. Чернюк, А. В. Большакова, П. М. Балабан, И. Б. Безпрозванный, О. Л. Власова ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ И АНАЛИЗА НАРУШЕНИЙ СОЦИАЛЬНОГО ПОВЕДЕНИЯ И КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ У ЖИВОТНЫХ С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ БОЛЕЗНЬЮ АЛЬЦГЕЙМЕРА ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ИМ. И.П. ПАВЛОВА (год публикации - 2021)

5. Герасимов Е.И., Ерофеев А.И., Большакова А.В., Балабан П.М., Безпрозванный И.Б., Власова О.Л. Optogenetic activation of astrocytes—effects on neuronal network function. International Journal of Molecular Sciences (MDPI), 22(17), 9613 (год публикации - 2021)
10.3390/ijms22179613

6. Бородинова А.А., Балабан П.М., Безпрозванный И.Б., Салмина А.Б., Власова О.Л. Genetic constructs for the control of astrocytes’ activity Cells MDPI, 10(7), 1600 (год публикации - 2021)
10.3390/cells10071600

7. Я.В. Горина, А.Б. Салмина, А.И. Ерофеев, Чжао Цань, А.В. Большакова, П.М. Балабан, И.Б. Безпрозванный, О.Л. Власова Метаболическая пластичность астроцитов Журнал эволюционной биохимии и физиологии, 57(6), 453-468 (год публикации - 2021)
10.31857/S0044452921060036

8. Горина Я.В., Салмина А.Б., Ерофеев А.И., Герасимов Е.И., Большакова А.В., Балабан П.М., Безпрозванный И.Б., Власова О.Л. Astrocyte Activation Markers Biochemistry, Biochemistry (Moscow), 2022, 87(9), pp. 851–870 (год публикации - 2022)
10.1134/S0006297922090012

9. Герасимов Е.И., Ерофеев А.И., Пушкарева С.А., Большакова А.В., Бородинова А.А., Балабан П. М., Безпрозванный И.Б., Власова О.Л. The effect of optogenetic activation of astrocytes on the hippocampal neurons activity Journal of Physics, Journal of Physics: Conference Series 2086 (2021) 012110 doi:10.1088/1742-6596/2086/1/012110 (год публикации - 2021)

10. Мальцев А.В., Рощин М.В., Безпрозванный И.Б., Смирнов И.В., Власова О.Л., Балабан П.М., Бородинова А.А. Bidirectional regulation by ‘Star Forces’: ionotropic astrocyte's optical stimulation suppresses synaptic plasticity, metabotropic one strikes back Hippocampus (год публикации - 2022)

11. Горина Я. В., Власова О. Л., . Большакова А. В, Салмина А. Б. Болезнь Альцгеймера: поиск лучших экспериментальных моделей для расшифровки клеточно-молекулярных механизмов развития заболевания Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова 109(1) за 2023 г. (год публикации - 2023)

Публикации