Молекулярные механизмы адаптации ткани к острому ишемическому повреждению

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 21-75-30009

НазваниеМолекулярные механизмы адаптации ткани к острому ишемическому повреждению

Руководитель Плотников Егор Юрьевич, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени M.В.Ломоносова» , г Москва

Конкурс №53 - Конкурс 2021 года по мероприятию «Проведение исследований научными лабораториями мирового уровня в рамках реализации приоритетов научно-технологического развития Российской Федерации» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-401 - Молекулярная и клеточная медицина

Ключевые слова ишемия/реперфузия, печень, мозг, почка, старение, энергетический обмен, митохондрии, ацетилирование, воспаление, фиброз, регенерация, внеклеточные везикулы, межклеточная сигнализация, ограничение калорийности рациона, трансгенные животные

Код ГРНТИ34.19.19

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Целью проекта является разработка подходов для лечения ишемических повреждений, в том числе фармакологических препаратов. Ишемия, то есть нарушение кровоснабжения органов - лидирующая причина повреждения ткани во многих заболеваниях. Ишемическую компоненту имеют как патологии, связанные непосредственно с нарушением кровоснабжения, такие как инсульт, инфаркт, ишемия других органов, так и патологии, в патогенезе которых по тем или иным причинам ишемия развивается как сопутствующий процесс, или как следствие основного заболевания. В общей структуре смертности в России сердечно-сосудистые патологии ответственны за более чем 900 тыс. смертей в год, а патологии, имеющие выраженную ишемическую компоненту, ежегодно уносят жизни еще около 450 тыс. человек. Для лечения данного круга заболеваний необходимо решить две задачи: усилить толерантность органа и организма к повреждению в острую фазу ишемии и обеспечить полноценную регенерацию ткани в постишемический период. Обе этих проблемы активно изучаются во всем мире многие десятилетия, однако однозначно эффективных терапевтических подходов на текущий момент не разработано. Большинство исследователей сходится во мнении, что, поскольку нарушение поступления кислорода и питательных веществ при ишемии ведет к дисбалансу в производстве и потреблении энергии, то наиболее перспективные подходы к защите органа должны лежать в области таргетного воздействия на метаболизм ткани. Причем уже известно, что изменение биоэнергетики клетки оказывает колоссальное влияние на развитие многих патологий, например, ограничение калорийности питания снижает тяжесть ишемической болезни сердца и диабета, а сопутствующий ишемическому повреждению фиброз заметно снижается при сдвиге метаболизма с окисления углеводов на окисление жиров. В рамках данного проекта мы планируем подойти к решению проблемы ишемической толерантности со стороны биоэнергетики. Традиционно российская школа биоэнергетики является сильнейшей в мире и наша лаборатория давно работает на стыке молекулярных и биофизических основ биоэнергетики и физиологии. Мы убеждены, что подобный подход, редко встречающийся в мире, позволит найти принципиально новые подходы для обеспечения ишемической толерантности. Мы планируем поиск системных воздействий, способных повысить толерантность организма к ишемии и облегчить регенерацию после повреждения. В первую очередь, мы сосредоточимся на эффекте метаболической регуляции, смены основных субстратов получения энергии, а также на влиянии фармакологических миметиков этих воздействий, способных оказывать сходный эффект на ишемию. Для реализации такого системного подхода мы собираемся исследовать эффекты параллельно на нескольких органах, в первую очередь мозге, почке и печени. Этот выбор обусловлен тем, что данные органы имеют различное происхождение, метаболизм, способности к регенерации и пролиферации. Изучая различия и сходство в их метаболизме и особенно в изменениях, наблюдаемых при ишемическом повреждении и при защищающих воздействиях, мы рассчитываем идентифицировать ключевые сигнальные пути адаптации ткани. Мы ожидаем, что имитируя данные изменения в метаболизме, мы сможем усилить толерантность ткани к ишемическим повреждениям и восстановление после них. В проекте будут рассматриваться механизмы, участвующие в приобретении тканью ишемической толерантности, среди которых наиболее перспективной видится перестройка метаболизма, адаптирующая энергетику клетки к условиям кислородной депривации. Это диктует необходимость исследования таких процессов, как аутофагия, воспаление и клеточная пролиферация, сопровождающихся изменением метаболических параметров, в частности степени ацетилирования и фосфорилирования белков, играющих ключевую роль в адаптивной сигнализации. В качестве основных кандидатов на роль регуляторов, обеспечивающих перестройку метаболизма мы рассматриваем такие внутриклеточные ферменты, как гексокиназы, фосфофруктокиназа, киназа гликогенсинтазы, фосфатазы, АТР-цитратлиаза, транспортеры глюкозы и жирных кислот. Отдельным важным направлением работы станет исследование данных механизмов адаптации и их нарушения у старых животных. Известно, что многие адаптивные механизмы перестают работать или снижают свою эффективность с возрастом. Это делает сложным трансляцию экспериментальных данных в клиническую практику, где ишемические патологии наиболее часто встречаются как раз у пожилых пациентов. Мы надеемся, что выявление особенностей ишемической толерантности у старых животных не только поможет в изучении ее механизмов, но и позволит найти подходы для возвращения защиты старому организму. Последнее крайне важно, поскольку подавляющее большинство работ по поиску защищающих воздействий проводится на молодых животных, которые по множеству физиологических и биохимических параметров сильно отличаются от старых, в связи с чем методики, эффективные для молодых животных, очень редко подходят для старых. Результатом выполнения всех задач проекта с точки зрения фундаментальной науки станет раскрытие роли метаболического перепрограммирования в ишемическом повреждении и в восстановлении после него. В результате выяснения механизмов внутриклеточной и межклеточной сигнализации будут предложены новые перспективные стратегии лечения и терапевтические подходы, которые будут повышать ишемическую толерантность тканей. К концу проекта планируется как минимум для одной из предложенных терапевтических стратегий, провести фазу доклинических испытаний в GLP-сертифицированном виварии, команда которого входит в проект, и подготовить потенциальный лекарственный препарат к переходу в первую стадию клинических испытаний. Коллектив лаборатории тесно сотрудничает с несколькими крупными медицинскими центрами, в том числе с Федеральным центром мозга и нейротехнологий и Центром акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова, которые заинтересованы в новых терапевтических подходах и препаратах для лечения ишемических патологий. Одним из самых ярких отличий подхода данного проекта является то, что мы изначально будем тестировать особенность протекания ишемических повреждений у старых животных, что позволит избежать частой проблемы при трансляции в клинику - отсутствия терапевтического эффекта у пожилых пациентов. Именно наличие у коллектива проекта опыта исследования механизмов исчезновения терапевтического эффекта у старых животных позволяет надеяться на успех в создании принципиально новых препаратов, обеспечивающих терапию ишемических патологий у людей старшей возрастной группы. Кроме того, планируется разработка релевантных моделей и тест-систем для скрининга потенциальных лекарственных препаратов и изучения эффективности терапевтических воздействий у разных возрастных групп.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Андрианова Н.В., Буян М.И., Болихова А.К., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю. Dietary Restriction for Kidney Protection: Decline in Nephroprotective Mechanisms During Aging Frontiers in physiology, том 12, с. 1-8 (год публикации - 2021)
10.3389/fphys.2021.699490

2. Плотников Е.Ю. Ишемическое прекондиционирование почки БЮЛЛЕТЕНЬ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ БИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЫ, Том 171, Номер 5 (год публикации - 2021)
10.47056/0365-9615-2021-171-5-532-537

3. Андрианова Н.В., Плотников Е.Ю. Protein acetylation: the role in ischemic tolerance FEBSOpenBio, Supplement: 45th FEBS Congress, Molecules of Life: Towards New Horizons, место издания Wiley, том 11, с. 343-343 (год публикации - 2021)
10.1002/2211-5463.13205

4. Плотников Е., Чиаримболи Д. Editorial: Mitochondria in Renal Health and Disease Frontiers in physiology, v.12 (год публикации - 2021)
10.3389/fphys.2021.707175

5. Туровский Е.А., Варламова Е.Г., Плотников Е.Ю. Mechanisms Underlying the Protective Effect of the Peroxiredoxin-6 Are Mediated via the Protection of Astrocytes during Ischemia/Reoxygenation International Journal of Molecular Sciences, v.22, p.8805 (год публикации - 2021)

6. Андрианова Н.В., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Попков В.А., Силачев Д.Н., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю Терапия ишемического повреждения почек, сопутствующего трансплантации, с помощью ограничения калорийности питания Вестник трансплантологии и искусственных органов, том 23, с. 110-110 (год публикации - 2021)

7. Буян М.И., Андрианова Н.В., Попков В.А., Буян А.И., Бабенко В.А., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю. Влияние ингибиторов деацетилаз на энергетический метаболизм как механизм активации пролиферации клеток почки Сборник научных трудов всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной памятной дате института (60-летию НИИ морфологии человека им. академика А.П. Авцына), с. 33-35 (год публикации - 2021)

8. Якупова Э.И., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю. Биоэнергетика фиброза Biochemistry (Moscow), т.86(12) (год публикации - 2021)
10.1134/S0006297921120099

9. Варламова Е.Г., Туровский Е.А., Бабенко В.А., Плотников Е.Ю. The Mechanisms Underlying the Protective Action of Selenium Nanoparticles against Ischemia/Reoxygenation Are Mediated by the Activation of the Ca2+ Signaling System of Astrocytes and Reactive Astrogliosis International Journal of Molecular Sciences, v. 22, p. 12825 (год публикации - 2021)
10.3390/ijms222312825

10. Cеменович Д.С., Плотников Е.Ю., Титко О.В., Лукиенко Е.П., Канунникова Н.П. Effects of Panthenol and N-Acetylcysteine on Changes in the Redox State of Brain Mitochondria under Oxidative Stress In Vitro Antioxidants (Basel), 10(11):1699 (год публикации - 2021)
10.3390/ijms22168805

11. Семенович Д.С., Плотников Е.Ю. Характеристика изменения активности маркерных печеночных ферментов сыворотки крови крыс при ишемии-реперфузии печени Новости медико-биологических наук, №21 т.3, с.100-101 (год публикации - 2021)

12. Туровский Е.А., Варламова Е.Г., Гудков С.В., Плотников Е.Ю. The Protective Mechanism of Deuterated Linoleic Acid Involves the Activation of the Ca2+ Signaling System of Astrocytes in Ischemia In Vitro Int. J. Mol. Sci., 22(24), 13216 (год публикации - 2021)
10.3390/ijms222413216

13. Попков В.А., Жарикова А.А., Демченко Е.А., Андрианова Н.В., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю. Gut Microbiota as a Source of Uremic Toxins International Journal of Molecular Sciences, MDPI Publishing, 23(1), 483 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms23010483

14. Плотников Е.Ю., Чиримболи Дж. Editorial: Mitochondria in Renal Health and Disease, Volume II Frontiers in physiology, v. 12, article 818421 (год публикации - 2022)
10.3389/fphys.2021.818421

15. Семенович Д.С., Плотников Е.Ю., Лукиенко Е.П., Астровский А.А., Канунникова Н.П. Protective effect of D-panthenol in rhabdomyolysis-induced acute kidney injury International Journal of Molecular Sciences, MDPI Publishing, 23(20), 12273 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms232012273

16. Туровский Е.А., Мальцева В.Н., Саримов Р.М., Симакин А.В., Гудков С.В., Плотников Е.Ю. Features of the cytoprotective effect of selenium nanoparticles on primary cortical neurons and astrocytes during oxygen–glucose deprivation and reoxygenation Scientific reports, Nature Publishing Group, 12: 1710 (год публикации - 2022)
10.1038/s41598-022-05674-1

17. Якупова Э.И., Малеев Г.В., Кривцов А.В., Плотников Е.Ю. Macrophage polarization in hypoxia and ischemia/reperfusion: Insights into the role of energetic metabolism Experimental Biology and Medicine, Volume 247, Issue 11, pages 958-971 (год публикации - 2022)
10.1177/15353702221080130

18. Гуреев А.П., Андрианова Н.В., Певзнер И.Б., Зорова Л.Д., Чернышова Е.В., Садовникова И.С., Чистяков Д.В., Попков В.А., Семенович Д.С., Бабенко В.А., Силачев Д.Н., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю., Попов В.Н. Dietary restriction modulates mitochondrial DNA damage and oxylipins profile in aged rats FEBS Journal, v. 289 (18), pp. 5697–5713 (год публикации - 2022)
10.1111/febs.16451

19. Брезгунова А.А., Андрианова Н.В., Попков В.А., Ткачев С.Ю. Модель фокальной ишемии почки, вызванная фотоиндуцированным тромбозом сосудов, как новая экспериментальная модель почечного повреждения Сборник тезисов XVII Международной (XXVI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых, с. 135 (год публикации - 2022)

20. Абрамичева П.А., Плотников Е.Ю. Hormonal Regulation of Renal Fibrosis Life, MDPI Publishing, 12(5), 737 (год публикации - 2022)
10.3390/life12050737

21. Буян М.И., Андрианова Н.В., Попков В.А., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Силачев Д.Н., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю. Снижение количества резидентных прогениторных клеток почки с возрастом на модели трансгенных мышей Сборник тезисов 25-ой Пущинской школы-конференции молодых ученых с международным участием «БИОЛОГИЯ – НАУКА XXI ВЕКА», с.289 (год публикации - 2022)

22. Варламова Е.Г., Гудков С.В., Плотников Е.Ю., Туровский Е.А. Size-Dependent Cytoprotective Effects of Selenium Nanoparticles during Oxygen-Glucose Deprivation in Brain Cortical Cells International Journal of Molecular Sciences, 23(13), 7464 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms23137464

23. Якупова Э.И., Бочарников А.Д., Плотников Е.Ю. Effects of Ketogenic Diet on Muscle Metabolism in Health and Disease Nutrients, MDPI Publishing, 14(18), 3842 (год публикации - 2022)
10.3390/nu14183842

24. Буян М.И., Андрианова Н.В., Попков В.А., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Силачев Д.Н., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю. Age-Associated Loss in Renal Nestin-Positive Progenitor Cells International Journal of Molecular Sciences, MDPI Publishing, 23(19), 11015 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms231911015

25. Андрианова Н.В., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Колосова Н.Г., Плотников Е.Ю., Зоров Д.Б. Calorie restriction provides kidney ischemic tolerance in senescence-accelerated OXYS rats International Journal of Molecular Sciences, 23(23), 15224 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms232315224

26. Гуреев А.П., Хорольская И.Г., Садовникова И.С., Шафоростова Е.А., Чередниченко В.Р., Буракова И.Ю., Плотников Е.Ю., Попов В.Н. Age-related decline in Nrf2/ARE signaling is associated with the mitochondrial DNA damage and cognitive impairments International Journal of Molecular Sciences, 23(23), 15197 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms232315197

27. Тараскина А.С., Игнатьева О.В., Лисовая Д.Е., Иванов М.А., Головичева В.В., Байдакова Г.В., Силачев Д.Н., Попков В.А., Юдин В.С., Макаров В.В., Абрамов И.С., Лукашина М.В., Ракова В.Ф. Загайнова А.В., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю., Сухих Г.Т., Юдин С.М. Effects of Traumatic Brain Injury on the Gut Microbiota Composition and Serum Amino Acid Profile in Rats Cells, MDPI Publishing, 11(9), 1409 (год публикации - 2022)
10.3390/cells11091409

28. Варламова Е.Г., Плотников Е.Ю., Туровский Е.А. Neuronal calcium sensor-1 protects cortical neurons from hyperexcitation and Ca2+ overload during ischemia by protecting the population of GABAergic neurons. International Journal of Molecular Sciences, 23(24), 15675 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms232415675

29. Брезгунова А.А., Андрианова Н.В., Попков В.А., Ткачев С.Ю., Манских В.Н., Певзнер И.Б., Зорова Л.Д., Тимашев П.С., Силачев Д.Н., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю. New experimental model of kidney injury: Photothrombosis-induced kidney ischemia Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease (Elsevier BV), Volume 1869, Issue 3, 166622 (год публикации - 2023)
10.1016/j.bbadis.2022.166622

30. Семенович Д.С., Андрианова Н.В., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Абрамичева П.А., Ельчанинов А.В., Маркова О.В., Петрухина А.С., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю. Fibrosis Development Linked to Alterations in Glucose and Energy Metabolism and Prooxidant–Antioxidant Balance in Experimental Models of Liver Injury Antioxidants (MDPI), 12, 1604. (год публикации - 2023)
10.3390/antiox12081604

31. Якупова Э.И., Семенович Д.С., Абрамичева П.А., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Андрианова Н.В., Попков В.А., Манских В.Н., Бочарников А.Д., Воронина И.И., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю. Effects of caloric restriction and ketogenic diet on renal fibrosis after ischemia/reperfusion injury Heliyon (Elsevier Science Publishing Company, Inc.), Volume 9, Issue 11, e21003 (год публикации - 2023)
10.1016/j.heliyon.2023.e21003

32. Варламова Е. Г., Барышев А.С., Гудков С.В., Бабенко В.А., Плотников Е.Ю., Туровский Е.А.. Cerium Oxide Nanoparticles Protect Cortical Astrocytes from Oxygen-Glucose Deprivation through Activation of the Ca2+ Signaling System International Journal of Molecular Sciences (MDPI), 24(18), 14305 (год публикации - 2023)
10.3390/ijms241814305

33. Абрамичева П.А., Семенович Д.С., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Соколов И.А., Попков В.А., Казаков Е.П., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю. Decreased renal expression of PAQR5 is associated with the absence of a nephroprotective effect of progesterone in a rat UUO model Scientific Reports (Nature Publishing Group), 13:12871 (год публикации - 2023)
10.1038/s41598-023-39848-2

34. Варламова Е. Г., Плотников Е.Ю., Баймлер И.В., Гудков С.В., Туровский Е.А.. Pilot Study of Cytoprotective Mechanisms of Selenium Nanorods (SeNrs) under Ischemia-like Conditions on Cortical Astrocytes International Journal of Molecular Sciences (MDPI), 24(15), 12217 (год публикации - 2023)
10.3390/ijms241512217

35. Гуреев А.П., Силачев Д.Н., Садовникова И.С., Крутских Е.П., Чернышова Е.В., Володина Д.Е., Самойлова Н.А., Потанина Д.В., Буракова И.Ю., Смирнова Ю.Д., Попов В. Н., Плотников Е.Ю. The Ketogenic Diet but not Hydroxycitric Acid Keeps Brain Mitochondria Quality Control and mtDNA Integrity Under Focal Stroke Molecular Neurobiology (Humana Press, Inc.), v. 60, p. 4288–4303 (год публикации - 2023)
10.1007/s12035-023-03325-8

36. Макиевская К.И., Попков В.А., Андрианова Н.В., Ляо С., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю. Ketogenic Diet and Ketone Bodies against Ischemic Injury: Targets, Mechanisms, and Therapeutic Potential International Journal of Molecular Sciences (MDPI), 24(3), 2576-2610 (год публикации - 2023)
10.3390/ijms24032576

37. Варламова Е.Г., Хабатова В.В., Гудков С.В., Плотников Е.Ю., Туровский Е.А. Cytoprotective properties of a new nanocomplex of selenium with taxifolin in the cells of the cerebral cortex exposed to ischemia/reoxygenation Pharmaceutics, MDPI Publishing, 14(11), 2477 (год публикации - 2022)
10.3390/pharmaceutics14112477

38. Буян М.И., Андрианова Н.В., Плотников Е.Ю. Возрастные изменения и потеря устойчивости почечной ткани к повреждениям: роль снижения количества прогениторных клеток почки при старении Проблемы геронауки, 3, 127-133 (год публикации - 2023)
10.37586/2949-4745-3-2023-127-133

39. Певзнер И.Б., Брезгунова А.А., Попков В.А., Синцов М.Ю., Андрианова Н.В., Зорова Л.Д., Силачёв Д.Н., Буров А.А., Подуровская Ю.Л., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю., Сухих Г.Т. The effects of antibiotic therapy on neonatal sepsis-associated acute kidney injury Life Sciences, Volume 338, 122359 (год публикации - 2024)
10.1016/j.lfs.2023.122359

40. Бабенко В.А., Варламова Е.Г., Саидова А.А., Туровский Е.А., Плотников Е.Ю. Lactate protects neurons and astrocytes against ischemic injury by modulating Ca2+ homeostasis and inflammatory response FEBS Journal, V. 291 (8), P. 1593-1829 (год публикации - 2024)
doi:10.1111/febs.17051

41. Гуреев А.П., Садовникова И.С., Чернышова Е.В., Цветкова А.Д., Бабенкова П.И., Нестерова В.В., Круцких Е.П., Володина Д.Е., Самойлова Н.А., Андрианова Н.В., Силачёв Д.Н., Плотников Е.Ю. Beta-Hydroxybutyrate Mitigates Sensorimotor and Cognitive Impairments in a Photothrombosis-Induced Ischemic Stroke in Mice International Journal of Molecular Sciences, 25 (11), 5710-5710 (год публикации - 2024)
10.3390/ijms25115710

42. Туровский Е.А., Плотников Е.Ю., Варламова Е.Г. Regulatory Role and Cytoprotective Effects of Exogenous Recombinant SELENOM under Ischemia-like Conditions and Glutamate Excitotoxicity in Cortical Cells In Vitro BIOMEDICINES, 12(8), 1756 (год публикации - 2024)
10.3390/biomedicines12081756

43. Туровский Е.А., Барышев А.С., Плотников Е.Ю. Selenium Nanoparticles in Protecting the Brain from Stroke: Possible Signaling and Metabolic Mechanisms Nanomaterials, 14(2), 160 (год публикации - 2024)
10.3390/nano14020160

44. Нестерова В.В., Бабенкова П.И., Брезгунова А.А., Самойлова Н.А., Садовникова И.С., Семенович Д.С., Андрианова Н.В., Гуреев А.П., Плотников Е.Ю. Differences in the Effect of Beta-Hydroxybutyrate on the Mitochondrial Biogenesis, Oxidative Stress and Inflammation Markers in Tissues from Young and Old Rats Biochemistry (Moscow), Volume 89, pages 1336–1348 (год публикации - 2024)
10.1134/S0006297924070149

45. Якупова Э.И., Бабенко В.А., Бочарников А.Д., Федулова К.С., Силачев Д.Н., Плотников Е.Ю. Changes in bioenergetics and neuroprotective properties of mesenchymal stromal cells after LPS treatment BioCell, 058496 (год публикации - 2024)
10.32604/biocell.2024.058496

46. Жарикова A.A., Андрианова Н.В., Силачёв Д.Н., Небогатиков В.О., Певзнер И.Б., Макиевская К.И., Зорова Л.Д., Малеев Г.В., Байдакова Г.В., Чистяков Д.В., Горяйнов Д.В., Сергеева М.Г., Буракова И.Ю., Гуреев А.П., Попков В.А., Устюгов В.А., Плотников Е.Ю. Analysis of the brain transcriptome, microbiome and metabolome in ketogenic diet and experimental stroke Brain, Behavior, and Immunity, Volume 123, Pages 571-585 (год публикации - 2024)
10.1016/j.bbi.2024.10.004

47. Туровский Е.А., Плотников Е.Ю., Симакин А.В., Гудков С.В., Варламова Е.Г. New magnetic iron nanoparticle doped with selenium nanoparticles and the mechanisms of their cytoprotective effect on cortical cells under ischemia-like conditions Archives of Biochemistry and Biophysics, 764, 110241 (год публикации - 2024)
10.1016/j.abb.2024.110241

48. Семенович Д.С., Зорова Л.Д., Абрамичева П.А., Андрианова Н.В., Ельчанинов А.В., Петрухина А.С., Певзнер И.Б., Манских В.Н., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю. Impact of Intermittent Fasting and Dietary Restriction on Redox State, Energetic Metabolism, and Liver Injury in Common Bile Duct Ligation Model ANTIOXIDANTS, 13(7), 835 (год публикации - 2024)
10.3390/antiox13070835

49. Брезгунова А.А., Андрианова Н.В., Саидова А.А., Поташникова Д.М., Абрамичева П.А., Манских В.Н., Марьясина С.С., Певзнер И.Б., Зорова Л.Д., Манжуло И.В., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю. Anti-Inflammatory Effect of Synaptamide in Ischemic Acute Kidney Injury and the Role of G-Protein-Coupled Receptor 110 International Journal of Molecular Sciences, 25(3), 1500 (год публикации - 2024)
10.3390/ijms25031500

Публикации

20. Абрамичева П.А., Плотников Е.Ю. Hormonal Regulation of Renal Fibrosis Life, MDPI Publishing, 12(5), 737 (год публикации - 2022)
10.3390/life12050737

Публикации

20. Абрамичева П.А., Плотников Е.Ю. Hormonal Regulation of Renal Fibrosis Life, MDPI Publishing, 12(5), 737 (год публикации - 2022)
10.3390/life12050737

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В отчетном году были продолжены исследования механизмов ишемического повреждения и способов его предотвращения по нескольким ключевым направлениям. Было проведено изучение механизмов фиброза, воспаления и редокс-зависимых повреждений в трех органах (почки, мозг, печень) и влияния на них различных диет или их миметиков. Воспалительные повреждения и фиброз почки были исследованы на двух моделях: ишемии/реперфузии почки и обструкции мочеточника. В обеих моделях были проанализированы наиболее универсальные маркеры почечного повреждения, воспаления, фиброза, сделана попытка определить динамику данных процессов при развитии повреждения, чтобы найти точки приложения терапевтических подходов. В текущий период выполнения проекта была разработана модель обратимой обструкции мочеточника, как более яркая модель фиброза и воспаления, чем необратимая обструкция. При кратковременной обструкции было доказано сходство основных патофизиологических и морфологических изменений в почке с ишемией/реперфузией. Показано развитие острого почечного повреждения (ОПП) с пиковым повышением маркеров IL18 и NGAL через 24 ч после снятия обструкции, что позволяет проводить параллели с ишемическим повреждением. Анализ экспрессии маркеров макрофагов М1- и М2-фенотипа на разных сроках обструкции почки, показал увеличение инфильтрации М1-макрофагов в динамике и прогрессирование эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) с активацией фиброзных маркеров. Похожие изменения показаны на аналогичных сроках после ишемии/реперфузии (И/Р) почки. Получило развитие исследование роли рецептора PAQR5 в острых почечных повреждениях. Выявлено снижение экспрессии данного рецептора в нескольких моделях ОПП, коррелирующее с про-фибротическими изменениями. При этом эксперименты in vitro на клеточных культурах почечных фибробластов и эпителиоцитах почечных канальцев показали, что изменения количества PAQR5 нельзя связать напрямую с увеличением количества фибробластов или ЭМП. В отношении воспаления также была выявлена одна из потенциальных мишеней, а именно рецептор GPR110 нейтрофилов, воздействие на который с помощью производного докозагексаеновой кислоты синапатамида оказывало противовоспалительный эффект. Другим важным компонентом постишемических изменений в почке является активация регенерации. Она была изучена на модели трансгенных мышей, несущих ген GFP под промотором маркера прогениторных клеток нестина. Используя данную модель, мы показали увеличение количества прогениторных клеток в почке после индукции повреждения, а также перераспределение их из зоны предполагаемых ниш в медуллярном слое в зоны поврежденной коры, показан более высокий регенеративный потенциал у самок. Эти явления подтверждены анализом экспрессии нескольких ключевых маркеров прогениторных клеток почки. Дальнейшее изучение механизмов противодействия фиброзу было проведено на клеточных культурах фибробластов почки и эпителии почечных канальцев. Так как данные клетки характеризуются разным эпигенетическим ландшафтом и особенностями метаболизма, было проанализировано действие ингибитора деацетилаз трихостатина (TSA), который продемонстрировал противоположный эффект на фибробласты и эпителиоциты почки. TSA подавлял рост и пролиферацию фибробластов, что сопровождалось ингибированием сигнального пути Akt/mTOR/p70S6 и снижением активности гликолиза. Наоборот, в эпителиальных клетках почек TSA активировал сигнальный путь Akt/mTOR/p70S6, усиливал пролиферацию, при этом не влияя на активность гликолиза. Были продолжены исследования влияния ограничения питания и начаты исследования эффектов миметиков диет, гидроксицитрата и бета-гидроксибутирата. Влияние гидроксицитрата изучено на повреждении почек, вызванном ишемией/реперфузией и нефротоксичностью гентамицина. Обнаружена схема введения препарата, при которой значительно снижалась почечная дисфункция и воспалительная инфильтрация макрофагов. Это сопровождалось активацией аутофагии, биогенеза митохондрий и изменением соотношения анти- и проапоптотических белков. Кроме того, введение гидроксицитрата приводило к ускорению реперфузии почки, восстановлению почечного кровотока и улучшению микроциркуляции. Аналогичный эффект оказывал бета-гидроксибутират. Поскольку мы ранее выявили серьезное снижение ишемической толерантности у старых животных, то были проанализированы эффекты бета-гидроксибутирата на повреждающие и защитные пути у старых животных. Причем мы проверили все основные метаболически-активные органы, включая префронтальную кору мозга, почки, печень, легкие, мышцы и сердце. Показано, что старение нарушает биогенез митохондрий и функционирование антиоксидантной системы клеток, что сопровождалось повышенным окислительным стрессом и воспалением. Выявлено накопление масштабных делеций и повреждений мтДНК в различных органах старых крыс. БГБ усиливал экспрессию генов белков, связанных с биогенезом митохондрий и антиоксидантной защиты у молодых крыс, но слабо влиял на старых, хотя и снижал уровень окислительного стресса. Исследовано влияние И/Р печени у крыс разного возраста, а также влияние высокожировой и высокоуглеводной диеты на толерантность печени к ишемии. У крыс всех возрастов после И/Р печени наблюдалось значительное повреждение печени с развитием окислительного стресса и снижением эндогенной антиоксидантной защиты, причем наблюдалось усиление повреждения с увеличением возраста крыс. Высокожировая диета приводила к отягощению морфологических и биохимических изменений при И/Р-повреждении, снижению антиоксидантной защиты. Интересно, что после И/Р печени развивалось еще и вторичное почечное повреждение. Механизмы ишемической толерантности мозга исследованы на моделях in vivo и in vitro. Изучен кальциевый ответ нейральных клеток на лактат в нормоксии и при ишемии. Выявлены две популяции астроцитов с разной реакцией на лактат и устойчивостью к ишемии. Астроциты, в которых лактат вызывал Ca²⁺-сигнал, индуцированное ишемией повышение Ca²⁺ было значительно меньше. На модели ишемии мозга in vivo продолжен анализ защитных эффектов наночастиц селена. При окклюзии средней мозговой артерии оценено их влияние на некроз, апоптоз и провоспалительные изменения на уровне экспрессии генов. Наночастицы улучшали неврологическое состояние крыс после инсульта и снижали гибель клеток in vitro. Нанострежни повышали экспрессию защитных генов и генов синаптической пластичности. Дополнительно разработаны трехслойные магнитные наночастицы селена. Установлено, что их действие реализуется через TRPV4-рецептор при электромагнитной стимуляции. Такие частицы активировали Ca²⁺-сигналы в астроцитах и экспрессию защитных генов, снижая гибель нейронов. Также исследованы наночастицы теллура разного размера. Показано, что использование наночастиц селена и теллура эффективно защищает клетки мозга при ишемии через модуляцию генов апоптоза и воспаления.

Публикации

20. Абрамичева П.А., Плотников Е.Ю. Hormonal Regulation of Renal Fibrosis Life, MDPI Publishing, 12(5), 737 (год публикации - 2022)
10.3390/life12050737

Возможность практического использования результатов
Результаты, полученные в ходе выполнения проекта, обеспечивают базу для создания новых технологий и продуктов для лечения острых и хронических заболеваний, ассоциированных с воспалением, фиброзом, ишемией и старением. В частности, в проекте было показано положительное влияние бета-гидроксибутирата на экспрессию генов, ассоциированных с биогенезом митохондрий и антиоксидантной системой у молодых животных, что может быть использовано для создания лекарственных средств, направленных на улучшение митохондриальной функции и снижение окислительного стресса. Кроме того, поскольку бета-гидроксибутират улучшал ряд параметров у старых животных, на его основе возможно создание геропротекторов и биологически-активных добавок для поддержания здоровья пожилых людей. Продемонстрированные отличия в эффектах у молодых и старых животных подчеркивают важность персонализированного подхода к терапии заболеваний и создания возраст-ориентированных средств терапии у пациентов разных возрастных групп. В результате дальнейшего развития и внедрения достижений Проекта могут быть разработаны стандарты профилактики заболеваний пожилых пациентов, для обеспечения повышения качества и продолжительности активной жизни пациентов, а также снижение нагрузки на систему здравоохранения и затраты на лечение пациентов. Открытые эффекты миметиков ограничения калорийности питания гидроксицитрата и кетогенной диеты бета-гидроксибутирата указывают на возможность их использования в качестве добавок, направленных на улучшение метаболического здоровья, профилактику и лечение ишемических патологий. Полученные данные о подавлении роста фибробластов при действии антибиотика трихостатина позволяют инициировать клинические исследования по расширению показаний его применения как антифиброзного средства. Развитие технологий наноматериалов и таргетной фармакологии может стимулировать разработку и коммерциализацию высокотехнологичной продукции на основе наночастиц. Наконец, исследовательским доклиническим центрам и лабораториям могут пригодиться новые разработанные в рамках проекта технологии моделирования заболеваний и методики оценки эффективности новых препаратов.