Разработка селективных ингибиторов основной протезы SARS-CoV-2 на основе доступных растительных метаболитов

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-23-00618

НазваниеРазработка селективных ингибиторов основной протезы SARS-CoV-2 на основе доступных растительных метаболитов

Руководитель Яровая Ольга Ивановна, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук , Новосибирская обл

Конкурс №64 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые слова вирус SARS-CoV-2, основная протеаза 3CLpro, короновирус, усниновая кислота, монотерпены, ингибиторы ферментов

Код ГРНТИ31.23.17

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Представленный Проект посвящен мишень ориентированному поиску ингибиторов вируса SARS-CoV-2, а именно фундаментальным подходам к разработке селективных ингибиторов основной вирусной протеазы (3-химотрипсин-подобная 3CLpro или Mlpro). Растительные метаболиты различных химических классов, которые являются структурной основой для множества фармакологически активных соединений, обладают активностью в отношении нескольких, часто не родственных, вирусных семейств, что может быть связано с существенной изменчивостью структуры белковых вирусных мишеней в процессе жизненного цикла вирусов. Потенциал растительных метаболитов как основы для синтеза агентов, обладающих специфической противовирусной активностью, несмотря на значительное количество примеров их успешного использования, изучен недостаточно. В частности, использование производных природных соединений в качестве ингибиторов основной вирусной протеазы ранее систематически не было изучено, а опубликованные работы содержат в своем большинстве только данные компьютерного скрининга без подтверждения биологическими методами анализа. В представленном Проекте научным коллективом поставлена задача поиска новых эффективных ингибиторов 3Clpro, основанная на современных методах молекулярного моделирования, синтезе новых производных и, что крайне важно, биологическом тестировании новых агентов с использованием разработанной системы анализа специфической ферментативной (протеолитической) активности. Разработка новых эффективных химиотерапевтических препаратов, направленных на ингибирование отдельных ферментов, критически важных для жизненного цикла вирусов, необходима для успешного этиотропоного лечения пациентов с инфекционными заболеваниями, которые в основном большинстве случаев получают только симптоматическую и поддерживающую терапию. Основные ферменты жизненного цикла вирусов обладают зачастую весьма консервативной структурой в пределах целого семейства, что дает дополнительные преимущества в разработке лекарственных препаратов, обладающих широким спектром действия. Научная значимость представленного проекта обусловлена практически полным отсутствием в современной литературе подтверждённых с использованием биологических тестов данных об активности производных природных соединений в качестве ингибиторов основной протеазы вируса SARS-CoV-2. Целью и основной задачей предлагаемого Проекта является поиск новых ингибиторов основной протеазы вируса SARS-CoV-2 на основе производных природных соединений. Научная новизна представленного проекта заключается, прежде всего, во впервые запланированных систематических исследованиях по дизайну новых низкомолекулярных агентов – ингибиторов основной протеазы вируса SARS-CoV-2 на основе природных соединений различных классов и структурных типов. В ходе работы нами будут применяться разнообразные современные синтетические подходы, которые позволят синтезировать значительный набор целевых соединений, установить зависимости «структура - биологическая активность». Мы ожидаем, что широкое применение возможностей молекулярного моделирования позволит идентифицировать наиболее перспективные направления химических трансформаций, а затем проводить направленное улучшение идентифицированных ингибиторов.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Филимонов А.С., Яровая О.И., Зайковская А.В., Рудометова Н.Б., Щербаков Д.Н., Чиркова В.Ю., Баев Д.С., Борисевич С.С., Лузина О.А., Пьянков О.В., Максютов Р.А., Салахутдинов Н.Ф. (+)-Usnic Acid and Its Derivatives as Inhibitors of a Wide Spectrum of SARS-CoV-2 Viruses MDPI, номер 14, выпуск 10, стр 2154 (год публикации - 2022)
10.3390/v14102154

2. Яровая О.И., Филимонов А.С., Баев Д.С., Борисевич С.С., Чиркова В.Ю., Зайковская А.В., Мордвинова Е.Д., Беленькая С.В., Щербаков Д.Н., Лузина О.А., Пьянков О.В., Салахутдинов Н.Ф. Usnic acid based thiazole-hydrazones as multi-targeting inhibitors of a wide spectrum of SARS-CoV-2 viruses New Journal of Chemistry, 2023, 47, 19865 - 19879 (год публикации - 2023)
10.1039/D3NJ03598K

3. Яровая О.И., Баев Д.С., Ковалева К.С., Гатилов Ю.В., Мешкова Ю.В., Маренина М.К., Орешко В.В., Толстикова Т.Г., Салахутдинов Н.Ф. Синтез и свойства новых конъюгатов изатина и бициклических монотерпенов. Журнал общей химии (год публикации - 2023)

Публикации