Создание фототерапевтических препаратов направленного действия на основе тетрапиррольных соединений: синтез, фотофизические свойства, изучение противоопухолевой активности

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-73-10176

НазваниеСоздание фототерапевтических препаратов направленного действия на основе тетрапиррольных соединений: синтез, фотофизические свойства, изучение противоопухолевой активности

Руководитель Жданова Ксения Александровна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "МИРЭА - Российский технологический университет" , г Москва

Конкурс №71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-206 - Бионеорганическая химия

Ключевые слова синтез, порфирины, хлорины, фотодинамическая терапия, фотосенсибилизаторы, противоопухолевые агенты, таргетные препараты

Код ГРНТИ31.23.41

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Метод фотодинамической терапии (ФДТ), основывающийся на действии света, молекул кислорода и фотосенсибилизатора (ФС), отличается минимальной инвазивностью, минимальными побочными эффектами, незначительным рубцеванием. В связи с этим, наблюдается огромный интерес исследователей к данному методу лечения различных типов рака, а количество публикаций возрастает с каждым годом. Противоопухолевый механизм ФДТ основан на высокотоксичных активных формах кислорода (АФК), образующихся в результате переноса энергии от фотосенсибилизаторов, активируемых светом, к молекулярному кислороду. Затем АФК могут впоследствии окислять окружающие органеллы и биомолекулы, что, в итоге, приводит к гибели клеток и ликвидации опухоли. Развитие метода тесно связано с разработкой новых высокоэффективных фотосенсибилизаторов и разработкой средств их направленной доставки в опухоль. Наличие в одном препарате лигандов, специфически связывающихся с мишенями, может способствовать селективному накоплению ФС в опухолевых клетках. В связи с этим, важным требованием к эффективному ФС становится наличие в молекуле нацеливающих лигандов. Порфирины и их гидрированные формы — хлорины и бактериохлорины вызывают большой интерес благодаря своим фотофизическим характеристикам, подходящим для применения в ФДТ (интенсивное поглощение в видимой и ближней ИК-области, флуоресцентные свойства, эффективная генерация синглетного кислорода и др). С точки зрения создания новых фотосенсибилизаторов синтетические тетрапирролы являются универсальными исходными «платформами» для создания соединений с заданными характеристиками путем направленной модификации. В качестве нацеливающих лигандов будут использованы низкомолекулярные ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста и эндотелия сосудов (EGFR и VEGFR). В настоящее время интегральные мембранные белки киназы стали одними из самых интенсивно исследуемых объектов в текущих фармакологических противоопухолевых исследованиях, поскольку они играют важную роль в клеточной сигнализации. К таким объектам относятся трансмембранные рецепторы EGFR (эпидермальный фактор роста) и VEGFR (васкулярный эндотелиальный фактор роста), обладающие внутренней тирозинкиназной активностью. Мутации в данных рецепторах приводят к их гиперэкспрессии и могут являться причиной раковых заболеваний. В терапии опухолевых заболеваний на сегодняшний день перспективны низкомолекулярные ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста и эндотелия сосудов (EGFR и VEGFR). Данные рецепторы сверхэкспрессируются в быстрорастущих опухолевых тканях из-за необходимости развития собственной сосудистой сети. В связи с этим, исследования, посвященные синтезу и изучению активности низкомолекулярных ингибиторов киназ, являются особенно актуальными. Среди этих соединений можно выделить ряд одобренных для клинического применения препаратов, таких как Эрлотиниб (Erlotinib), Дазатиниб (Dasatinib) и др. Интерес также представляют ингибиторы гликолиза, которые предотвращают синтез глюкозо-6-фостфата и образование пентозофосфатов в пентозофосфатном метаболическом пути, лишая опухолевые клетки образующегося при гликолизе АТФ. Ингибиторы гликолиза могут находить и уничтожать опухолевые клетки путем ограничения в этих клетках запасов АТФ, без которого раковые клетки не могут синтезировать важные для роста и деления нуклеотиды ДНК и РНК. Поскольку данные соединения демонстрируют высокую селективность к опухолевым клеткам и тканям, их конъюгация с фотосенсибилизаторами представляется особенно актуальной для разработки противоопухолевых агентов нового типа для использования в ФДТ. Основной целью данного проекта является разработка новых фотосенсибилизаторов на основе синтетических тетрапирролов и их металлокомплексов, имеющих в своей структуре нацеливающие лиганды - ингибиторы тирозинкиназ, для использования в таргетной фотодинамической терапии (ФДТ) раковых опухолей. Новизна данного исследования заключается в дизайне фотосенсибилизаторов нового типа на основе порфиринового ряда и их металлокомплексов, конъюгированных с низкомолекулярными ингибиторами рецепторов EGFR/VEGFR и/или с ингибиторами гексокиназ. Будут разработаны синтетические методы создания конъюгатов тетрапиррольных соединений с нацеливающими агентами, такими как эрлотиниб и дазатиниб, 2-дезоксиглюкоза, 3-бромпируват. Будут изучены фотофизические параметры и фотохимические характеристики полученных гибридных молекул. Будет изучена биологическая активность разработанных систем, а именно селективность накопления, цито- и фототоксичность in vitro. Будут выявлены наиболее перспективные соединения для исследований in vivo. Предлагаемый проект имеет междисциплинарный характер, так как включает исследования в области органического синтеза, фотофизики, молекулярной спектроскопии, физической химии и медицины.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Бортневская Ю.С., Ширяев Н.А., Захаров Н.С., Китороаге О.О., Градова М.А., Карпеченко Н.Ю., Новиков А.С., Никольская Е.Д., Моллаева М.Р., Яббаров Н.Г., Брагина Н.А., Жданова К.А. Synthesis and Biological Properties of EGRF-targeted Photo-sensitizer Based on Cationic Porphyrin Pharmaceutics, 15(4), 1284 (год публикации - 2023)
10.3390/pharmaceutics15041284

2. Койфман О.И., Жданова К.А., Иванцова А.В., Брагина Н.А. Synthesis Strategy of Tetrapyrrolic Photosensitizers for Their Practical Application in Photodynamic Therapy МАКРОГЕТЕРОЦИКЛЫ, 15(4), 207-302 (год публикации - 2022)
10.6060/mhc224870k

3. Жданова К.А., Иванцова А.В., Вяльба Ф.Ю., Усачев М.Н., Градова М.А., Градов О.В., Карпеченко Н.Ю., Брагина Н.А. Design of A3B-Porphyrin Conjugates with Terpyridine as Potential Theranostic Agents: Synthesis, Complexation with Fe(III), Gd(III) and Photodynamic Activity Pharmaceutics, 15, 269 (год публикации - 2023)
10.3390/pharmaceutics15010269

4. Жданова К.А.,Зайцев А.А., Градова М.А., Градов О.В., Лобанов А.В.,Новиков А.С., Брагина Н.А. Synthesis, Photophysical Properties, and Toxicity of o-Xylene-Bridged Porphyrin Dimers Inorganics, 11, 415 (год публикации - 2023)
10.3390/inorganics11100415

5. Савельева И.О.,Жданова К.А.,Градова М.А., Градов О.В., Брагина Н.А. Cationic Porphyrins as Antimicrobial and Antiviral Agents in Photodynamic Therapy Current Issues in Molecular Biology, 45(12), 9793-9822 (год публикации - 2023)
10.3390/cimb45120612

6. Бортневская Ю.С., Маликова В.А., Карпеченко Н.Ю., Брагина Н.А., Жданова К.А. Synthesis of new cytotoxic conjugate based on meso-arylporphyrin and Erlotinib via click reaction Mendeleev Communications, Т. 34, № 5, 2024, 685-687 (год публикации - 2024)
10.1016/j.mencom.2024.09.019

7. Вяльба Ф.Ю., Жданова К.А., Брагина Н.А. Synthetic strategies towards terpyridine-porphyrin conjugates and their applications Macroheterocycles, Т. 17, № 3, 2024, 150-179 (год публикации - 2024)
10.6060/mhc245875z

8. Усанев А.Ю., Сукорева С.М., Прокопова Н.В., Градова М.А., Брагина Н.А., Жданова К.А. Synthesis and photophysical properties of a new glycoconjugate based on meso-arylporphyrin Mendeleev Communications (год публикации - 2025)

9. Колоколов М., Санникова Н., Дементьев С., Подаров Р., Жданова К., Брагина Н., Чубаров А, Федин М., Крумкачева О. Enhanced Binding Site Identification in Protein−Ligand Complexes with a Combined Blind Docking and Dipolar Electron Paramagnetic Resonance Approach Journal of the American Chemical Society, 147, 13677−13687 (год публикации - 2025)
10.1021/jacs.5c01274

10. Бортневская Ю.С., Захаров Н.С., Сеньков В.С., Градова М.А., Карпеченко Н.Ю., Никольская Е.Д., Моллаева М.Р., Яббаров Н.Г., Новиков А.С., Брагина Н.А., Жданова К.А. Synthesis, Molecular Docking and Biological Activity of New EGFR-Targeted Photosensitizers Based on Cationic Porphyrins Encapsulated into Pluronic F127 Micelles Molecular Pharmaceutics, 05, 1-23 (год публикации - 2025)
10.1021/acs.molpharmaceut.5c00247

11. Вяльба Ф. Ю., Градова М. А., Карпеченко Н.Ю., Брагина Н.А., Жданова К. А. Новый амфифильный конъюгат мезо-арилпорфирина и производного 2,2´:6 ´,2´-терпиридина Известия Академии наук. Серия химическая, том 74, № 5, C. 1438-1450 (год публикации - 2025)

Публикации

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Синтез конъюгатов мезо-арилпорфиринов с нацеливающими лигандами, способных поглощать в ближней инфракрасной области (БИК) спектра и способствующих увеличению фотоповреждения патологических тканей, осуществлен за счет расширения π-системы фотосенсибилизаторов путем введения в их структуры дополнительных, сопряженных с макроциклом связей. Синтез включал стадии получения порфиринов типа АВАВ и их последующую модификацию с помощью реакции палладий-катализируемого кросс-сочетания (реакция Соногаширы). Полученные фотосенсибилизаторы обладали интенсивным поглощением при 660 нм. Были получены конъюгаты с Эрлотинибом, Дазатинибом и 2-D-дезоксиглюкозой. Установлено, что полученные порфириновые фотосенсибилизаторы обладают выгодным сочетанием фотофизических свойств порфиринов и хлоринов, демонстрируют высокие квантовые выходы синглетного кислорода и проявляют повышенную фотостабильность по сравнению с хлориновыми фотосенсибилизаторами, что, в сочетании с присутствием в их молекулах нацеливающих фрагментов, делает их перспективными кандидатами на роль фотосенсибилизаторов последнего поколения. Было обнаружено, что исследуемые соединения обладают выраженным фототоксическим действием, и при этом оно в 3–14 раз превышает по эффективности таковое для ФС сравнения Ce6, которое является основным компонентом ряда наиболее эффективных препаратов для ФДТ (Фотодитазина, Фотолона, Радахлорина и пр.), применяемых в настоящее время в клинической практике. Методом конфокальной микроскопии установлено, что соединения не проникают в ядра, при этом один из порфиринов UBIR в значительной степени накапливается в лизосомах. Токсичность для UB-IR была исследована на ряде клеточных линий. Клеточная линия А431 c повышенным содержанием EGF-рецепторов оказалось наиболее восприимчивой к действию UBIR. Были проведены биологические испытания in vivo, в том числе исследована флуоресценция in vivo и противоопухолевое действие препарата UB-IR.

Публикации

Возможность практического использования результатов
В результате реализации проекта был сформирован научно-технологический задел, способный внести значительный вклад в развитие метода фотодинамической терапии новообразований. Поиск новых таргетных фотосенсибилизаторов обеспечит позволит повысить эффективность лечения злокачественных новообразований и снизить побочные эффекты терапии. В последние годы в России наблюдается интенсивное развитие методов ФДТ. Растёт интерес медицинских специалистов к этим методам, увеличивается оснащённость медицинских учреждений оборудованием для проведения ФДТ. По данным государственного портала закупок, объём закупок фотосенсибилизаторов увеличился с ~40 млн руб. в 2014 году до более 600 млн руб. в 2024 году. Это свидетельствует о растущем спросе на фотосенсибилизаторы в клинической практике. Результаты, полученные в ходе работы над проектом, могут быть использованы при разработке лекарственных средств для терапии социально значимых заболеваний в России.