Амфипатические фотосенсибилизаторы в качестве противовирусных препаратов широкого спектра действия

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-15-00158

НазваниеАмфипатические фотосенсибилизаторы в качестве противовирусных препаратов широкого спектра действия

Руководитель Коршун Владимир Аркадьевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук , г Москва

Конкурс №80 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые слова фотосенсибилизаторы, противовирусные соединения, оболочечные вирусы, респираторные инфекции, ИК-красители

Код ГРНТИ31.23.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект посвящен изучению противовирусных свойств амфипатических фотосенсибилизаторов на основе перилена и других хромофоров, способных к генерации активных форм кислорода. Эти соединения проявляют очень высокую противовирусную активность in vitro, однако их механизм действия понятен не до конца, что затрудняет дальнейшую разработку препаратов на их основе. В рамках этого проекта планируется преодоление этих проблем как за счет синтеза новых производных, так и путем подробного изучения механизма действия этих соединений. Выявление ключевых структурных особенностей, влияющих на вклад различных механизмов действия в результирующую противовирусную активность, позволит выявить лидирующие соединения для дальнейших исследований. Соединения, обладающие существенной темновой активностью, будут основой для дизайна терапевтических агентов системного применения, в то время как наиболее эффективные фотосенсибилизаторы будут продвигаться для терапии поверхностных вирусных инфекций. Для преодоления проблемы ограниченной применимости фотосенсибилизаторов широкое применение находят соединения на основе красителей, возбуждение которых происходит в области высокой прозрачности тканей, так называемого «терапевтического окна» - инфракрасном (ИК) диапазоне. В этом проекте планируется расширить структурный дизайн амфипатических фотосенсибилизаторов на хромофоры с максимумом поглощения в ИК-области. Структурный дизайн таких красителей, обеспечивающий эффективную генерацию активных форм кислорода, будет основан на литературных данных о применении этих красителей для инактивации бактерий и опухолевых клеток.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Мариевская К.А., Красильников М.С., Чумаков С.П., Гвоздев Д.А., Житлов М.Ю., Михновец И.Э., Никитин Т.Д., Чистов А.А., Коршун В.А., Алфёрова В.А., Устинов А.В. Амфипатические фотогенераторы синглетного кислорода ингибируют репродукцию оболочечных вирусов X Съезд Российского фотобиологического общества. Конференция «Современные проблемы фотобиологии». Материалы съезда., X Съезд Российского фотобиологического общества. Конференция «Современные проблемы фотобиологии». Материалы съезда. Пущино: ФИЦ ПНЦБИ РАН, 2023, с 143-144 (год публикации - 2023)

2. Михновец И.Э., Голубек Ж., Панина И.С., Котоучек Я., Гвоздев Д.А., Чумаков С.П., Красильников М.С., Житлов М.Ю., Гуляк Е.Л., Чистов А.А., Никитин Т.Д., Коршун В.А., Ефремов Р.Г., Алфёрова В.А., Ружек Д., Эйр Л., Устинов А.В. Alkyl derivatives of perylene photosensitizing antivirals: towards understanding the influence of lipophilicity International Journal of Molecular Sciences, Int. J. Mol. Sci., 24 (22), 16483 (2023) (год публикации - 2023)
10.3390/ijms242216483

3. Красильников М.С., Коршун В.А., Денисов В.С., Никитин Т.Д., Чумаков С.П., Панина И.С., Гвоздев Д.А., Добровицкий М.К., Мазур Р.В., Житлов М.Ю., Алфёрова В.А., Устинов А.В. Амфифильные гетероциклические фотосенсибилизаторы активны в отношении оболочечных вирусов in vitro VII Северо-Кавказский Симпозиум по органической химии (год публикации - 2024)

4. Красильников М.С., Денисов В.С., Никитин Т.Д., Чумаков С.П,, Панина И.С., Гвоздев Д.А., Добровицкий М.К., Мазур Р.В., Житлов М.Ю., Коршун В.А., Алфёрова В.А., Устинов А.В. Противовирусная активность in vitro амфифильных гетероциклических фотосенсибилизаторов VII Северо-Кавказский Симпозиум по органической химии (год публикации - 2024)

5. Житлов М.Ю., Мазур Р.В., Никитин Т.Д., Красильников М.С., Алферова В.А., Коршун В.А. Исследование реакционной способности природных противовирусных фотосенсибилизаторов - гиперицина и псевдогиперицина МЕДХИМ 2024 6-я Российская конференция по медицинской химии, сборник тезисов (год публикации - 2024)

6. Красильников М.С., Мазур Р.В., Чумаков С.П. и др. Donor–acceptor (perylenethienyl)ethylenes as singlet oxygen photogenerating viral inhibitors ChemRxiv, препринтный сервер (год публикации - 2024)
10.26434/chemrxiv-2024-jt6ld

7. Красильников М.С., Денисов В.С., Никитин Т.Д., Чумаков С.П., Панина И.С., Гвоздев Д.А., Добровицкий М.К., Мазур Р.В., Житлов М.Ю., Коршун В.А., Алфёрова В.А., Устинов А.В. Фотосенсибилизирующие флуоресцентные красители как противовирусные препараты МЕДХИМ 2024 6-я Российская конференция по медицинской химии, сборник тезисов (год публикации - 2024)

8. Мариевская У.А., Красильников М.С., Стракова П., Голоубек Ж., Фркова Т., Панина И.С., Крылов Н.А., Гвоздев Д.А., Денисов В.С., Семенов А.Н., Лотош Н.Ю., Селищева А.А., Чистов А.А., Гуляк Е.Л., Кожемякин Г.Л., Коршун В.А., Ефремов Р.Г., Устинов А.В., Ружек Д., Эйр Л., Алферова В.А. Membrane-Active Singlet Oxygen Photogenerators as a Paradigm for Broad-Spectrum Antivirals: The Case of Halogenated (BOron)-DIPYrromethenes ACS Applied Materials & Interfaces, ACS Applied Materials & Interfaces, 2025, 17, https://doi.org/10.1021/acsami.4c17482 (год публикации - 2025)
10.1021/acsami.4c17482

9. Устинов А.В., Красильников М.С., Чумаков С.П., Панина И.С., Гвоздев Д.А., Денисов С.Д., Никитин Т.Д., Алферова В.А., Коршун В.А. Current trends in photosensitizing antiviral drugs Proceedings 3rd International Conference on Integrative Chemistry, Biology & Translational Medicine (год публикации - 2024)

10. Коршун В.А., Красильников М.С., Денисов В.С., Михновец И.Э., Чумаков С.П., Гвоздев Д.А., Панина И.С., Житлов М.Ю., Мазур Р.В., Никитин Т.Д., Синичич А.А., Чистов А.А., Тюрин А.П., Алфёрова В.А. Противовирусная активность органических флуорофоров Всероссийская конференция по люминесценции, сборник тезисов (год публикации - 2024)

11. Денисов В.С., Красильников М.С., Никитин Т.Д., Чумаков С.П., Панина И.С., Гвоздев Д.А., Добровицкий М.К., Мазур Р.В., Житлов М.Ю., Коршун В.А., Алфёрова В.А., Устинов А.В. Фотосенсибилизаторы ближнего инфракрасного диапазона BODIPY для фотодинамической инактивации вирусов МЕДХИМ 2024 6-я Российская конференция по медицинской химии, сборник тезисов (год публикации - 2024)

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Оболочечные вирусы, такие как флавивирусы и коронавирусы, являются патогенами, представляющими значительную опасность и вызывающими тяжелые инфекции у людей. Известно, что некоторые фотосенсибилизаторы обладают вирулицидной активностью против оболочечных вирусов, воздействуя на их липидный бислой. Мы синтезировали серию фотосенсибилизаторов на основе галогенированных дифторбор-дипиррометенов (BODIPY) с выраженной противовирусной активностью. Наш анализ взаимосвязи структуры и активности показал, что каркасы BODIPY с тяжелым атомом галогена демонстрируют значительную эффективность как против вируса клещевого энцефалита (TBEV; семейство Flaviviridae), так и против SARS-CoV-2 (семейство Coronaviridae) наряду с высокими квантовыми выходами синглетного кислорода. Более того, выбранные соединения инактивировали также другие оболочечные вирусы, такие как вирус простого герпеса первого типа и вирус оспы обезьян. Природа и длина алкильной боковой цепи заметно повлияли на вирусинактивирующую активность молекул BODIPY. Кроме того, исследования молекулярной динамики подчеркнули критическую важность расположения хромофорной части внутри липидного бислоя. Как фотосенсибилизаторы, нацеленные на мембрану, BODIPY напрямую взаимодействуют с вирусными частицами, вызывая повреждение мембран вирусной оболочки. Таким образом, вирус TBEV, предварительно обработанный BODIPY, был полностью неинфекционным для лабораторных мышей. Таким образом, фотосенсибилизаторы на основе BODIPY обладают потенциалом либо как новые противовирусные препараты широкого спектра действия, инактивирующие вирусы против различных филогенетически неродственных оболочечных вирусов, либо как мощные инактиваторы вирусов для разработки новых вакцин для предотвращения опасных для жизни новых вирусных заболеваний.

Публикации