Аннотация результатов, полученных в 2014 году
1. По указанным в проекте направлениям работ был проведен анализ публикаций в ведущих российских и зарубежных журналах, обобщены новейшие современные научные данные, подготовлены обзоры литературы. Эти данные позволяют сделать вывод о новизне и оригинальности проводимых исследований. 2. Разработаны пакеты программ-протоколов МРТ исследований, реализуемых в режиме реального времени техническим персоналом при исследовании пациентов. Предложены наиболее оптимальные схемы исследований центральной нервной системы. Протоколы МР-исследований специализированы для выявления морфо-функциональных изменений мозговой ткани, а также нарушений потока крови по магистральным сосудам головного мозга и цереброспинальной жидкости по ликворным пространствам ЦНС в пренатальный период и на всем протяжении постнатального периода онтогенеза человека. Предложенные схемы исследования позволяют не только выявить сам факт наличия патологического процесса (что определяет высокую чувствительность метода МРТ), но и наиболее оптимально охарактеризовать его морфо-гистологические особенности путем дифференциального подавления МР-сигнала от жировой ткани, свободной жидкости, любой неподвижной ткани и др. (что определяет высокую специфичность метода МРТ). Кроме того, такой комплексный подход к диагностике позволяет косвенно говорить о нарушении функции исследуемого органа, что в целом и дает МРТ большие преимущества перед любым другим методом диагностики. 3. С помощью методик МРТ исследованы здоровые лица и пациенты с нарушениями церебрального венозного кровообращения (венозный тромбоз), а также проведены исследования на моделях венозных синусов и яремных вен. Экспериментальные исследования показали, что венозный кровоток слева и справа является асимметричным, но синфазным, со статистически значимым преобладанием значений справа. получены достоверные статистические данные о характере церебрального венозного кровотока у пациентов с формированием тромботического поражения тех или иных венозных структур. Было отмечено, что при тромботическом поражении практически все гемодинамические характеристики кровотока абсолютно теряют синфазность и становятся резко асимметричными. Кроме того, у пациентов с тромботическим поражением церебральных венозных коллекторов на том или ином уровне было отмечено значительное усиление венозного кровотока по доступным запасным коллатералям. Полученные данные представляют существенную диагностическую ценность для пациентов с нарушениями венозного оттока от головного мозга и необходимы для постановки наиболее точного диагноза, формирования тактики лечения и прогнозирования исхода заболевания. На основании геометрии сигмовидного синуса здорового добровольца, полученной при проведении магнитно-резонансной ангиографии, была создана компьютерная модель канала данного сосуда, которая затем была выполнена из пластика методом 3D печати. Измерения полей скорости течения жидкости в модели проведены на магнитно-резонансном томографе «Achieva» фирмы «Philips» с напряженностью магнитного поля 1,5 Тесла. После прохождения второго колена наблюдается азимутальное смещение ядра потока, что говорит о вращении всего потока целиком. Профиль скорости в поперечном сечении приобретает характерный вид с максимумом в виде кольца, что соответствует наблюдаемым in vivo профилям. 4. Методом МР-томографии проведена реконструкция реальной 3D разветвленной геометрии сосудов головного мозга лабораторных животных. Был предложен метод варьирования угла наклона сканирующей плоскости МР-томографа. Он показал свою эффективность при построении разветвленной сети кровеносных сосудов головного мозга для лабораторной мыши и крысы. Преимущества полученной сети по сравнению с сетью, построенной по данным одного сканирования: • Сеть содержит сосуды, не проявляющиеся в сети, полученной по одному сканированию. • Связность сети, полученной предложенным методом (1 компонента связности), выше связности сети, полученной по одному сканированию (более десяти компонент связности). Полученные в 2014 году результаты дают основания для развития алгоритма и его применения при подготовке МРТ-данных с целью дальнейшего их использования как при фенотипировании, так и при моделировании гемодинамики головного мозга. 5. По данным МРТ и УЗИ плода, в 78% случаев МРТ плода проводится по поводу аномалий развития центральной нервной системы (ЦНС), из них 40% - при подозрении на аномалии срединных структур. В диагностике агенезии мозолистого тела методом МРТ выявлено большое количество (46%) ложно-положительных результатов и редкие (менее 8%) ложно-отрицательные результаты УЗИ. При этом оказалось 30% совпадений с УЗ диагнозом, 46% - несовпадений и 24% - уточнений варианта аномалии. Выявлено также большое число расхождений (50% несовпадений и 50% уточнений) УЗ и МРТ диагнозов по поводу аномалий развития задней черепной ямки, которые составили 12% всех МР исследований ЦНС. В диагностике вентрикуломегалии УЗ метод продемонстрировал отсутствие ложно-положительных и 44% ложно-отрицательных результатов. В 35% случаев МРТ проводили по желанию беременной без каких-либо показаний, из них практически у половины при МРТ была получена дополнительная информация о состоянии головного мозга плода в виде незначительного отставания развития или асимметрии боковых желудочков. Достоинства МРТ не ограничиваются подтверждением, уточнением или исключением УЗ диагноза. Было показано, что в 68% случаев МРТ позволяет выявить дополнительную информацию не только о состоянии головного мозга, но и других органах и системах плода, материнских структурах. 6. Впервые показано, что использование обратимого взаимодействия молекулярного комплекса переходного металла с параводородом и субстратом, содержащим атом фосфора, приводит к значительному усилению сигнала ЯМР ядер 31Р субстрата в растворе. Оптимизация условий проведения процесса позволила реализовать значительное (~260 раз) повышение чувствительности метода. На основе достигнутого усиления сигнала зарегистрированы 31Р МРТ изображения модельного объекта , имеющего концентрацию ядер 31Р одного порядка величины с тканями живого организма, с высоким пространственным и временным разрешением. Продемонстрирована перспективность развиваемого подхода для современной молекулярной и клеточной МРТ, основанной на использовании гиперполяризованных контрастных агентов для исследования кровотока, перфузии, и процессов метаболизма in vivo. За счет использования гетерогенного каталитического процесса гидрирования ненасыщенного субстрата параводородом получен гиперполяризованный газообразный контрастный агент, который в перспективе может быть применен для биомедицинских МРТ исследований in vivo. Оптимизация процесса позволила увеличить эффективное время релаксации гиперполяризации до ~6 с. При проведении МРТ экспериментов в слабом магнитном поле достигнуто повышение чувствительности до 6000 раз, что позволило получить 1Н МРТ изображения газообразного контрастного агента с высоким пространственным и временным разрешением. Результаты открывают реальные перспективы для использования гиперполяризованных газообразных контрастных агентов в экспериментах на животных in vivo. 7. Проведено фенотипирование взрослых мышей линии 661 (полный нокаут гена ФНОα), включающее МРТ, фМРТ, МР-спектроскопию, изучение поведения, уровень биогенных аминов и экспрессию генов в структурах головного мозга. В тесте открытого поля не выявлено различий в показателях двигательной активности (путь, площадь исследованной арены) и тревожности (время в центре). В то же время, мыши 661 демонстрировали меньшее число вертикальных стоек, которые отражают исследовательскую активность. В тесте новый объект мыши 661 и C57BL также не различались по двигательной активности (путь). В то же время, мыши 661 меньшее время исследовали незнакомый объект по сравнению с животными дикого типа. Однако другие показатели исследовательской активности, число контактов с новым объектом и латентное время первого контакта у животных этих линий не различалось. В основном тесте на тревожность – приподнятом крестообразном лабиринте – не выявлено различий по двигательной активности (путь), времени проведенном в закрытых и открытых рукавах. Нокаут гена Tnf не влиял на способности к обучению в водном лабиринте Морриса у мышей. Мыши линии 661 показывали сходную с животными C57BL/6 динамику снижения латентного времени и пути в ходе обучения. В то же время, мыши линии 661 и C57BL/6 различались по способности запоминать положение платформы. В то время как мыши дикого типа помнили место платформы и целенаправленно искали ее в целевом секторе, мыши с нокаутом гена Tnf, по видимому, не помнили положение платформы и искали ее во всех секторах. Таким образом, нокаут гена Tnf не повлиял на двигательную активность, тревожность (чувство страха) или на способность к обучению. В то же время, он резко снизил исследовательскую активность и пространственную память. Эти вызванные нокаутом гена Tnf изменения в поведении сопровождались достоверным увеличением уровня основного метаболита серотонина (5-HT) – 5-гидроксииднолуксусной кислоты (5-HIAA) в обонятельных луковицах, гиппокампе и среднем мозге. Тенденция (недостоверная) к увеличению уровня этого метаболита наблюдалась так же в коре и гипоталамусе у мышей линии 661 по сравнению с животными дикого типа. В то же время, нокаут не повлиял на уровень 5-HT, норадреналина (NA), дофамина (DA) и его метаболитов, диоксифенлуксусной (DOPAC) и гомованилиновой (HVA) кислот ни в одной из исследуемых структур мозга. Увеличение уровня Увеличение уровня 5-HIAA свидетельствует об активации серотониновой системы в обонятельных луковицах, гиппокампе и среднем мозге у мышей линии 661 по сравнению с животными дикого типа. 5-HT1A рецепторы вовлечены в регуляцию секреции серотонина по механизму обратной связи: активация этих рецепторов подавляет активность серотониновой системы. Фермент моноаминоксидаза является основным ферментом разрушения серотонина до 5-HIAA. Мы показали, что у мышей 661 снижена экспрессия гена Htr1a, кодирующего 5-HT1A, и увеличена экспрессия гена Maoa, кодирующего моноаминоксидазу. Этот результат хорошо согласуется с повышенным уровнем 5-HIAA и, следовательно, активацией серотониновой системы гиппокампа у мышей 661. Предварительные данные по МРТ мозга мышей 661 и C57BL/6 выявили уменьшение размеров гиппокампа, стриатума и, особенно, гипофиза у мышей 661 по сравнению с животными C57BL/6. Таким образом, нокаут гена Tnf вызвал многочисленные изменения в поведении и нервной системе мышей. Ранее было показано, что нокаут этого гена снижал число вертикальных стоек в открытом поле, увеличивал тревожность в приподнятом крестообразном лабиринте, а также увеличивал уровень серотонина и 5-HIAA в гиппокампе у мышей. Как видно, наши результаты в общем согласуются с данными этих исследователей. Однако это ни в коем мере не умаляет оригинальности нашего исследования. Во-первых, работа выполнена на отечественной линии нокаутных животных. Во-вторых мы впервые показали снижение исследовательской активности и, возможно, нарушение памяти у мышей линии 661. В третьих, данные об изменении экспрессии генов, вовлеченных в регуляцию серотониновой системы гиппокампа, у мышей 661 являются абсолютно оригинальными и не были получены другими исследователями. В-четвертых, влияние нокаута гена Tnf на морфологию головного мозга, если будет подтверждено, является самым интересным и оригинальным фактом, имеющим значительные последствия для фундаментальных и медицинских исследований.

Аннотация результатов, полученных в 2015 году
1. Изучены морфо-функциональные особенности гемодинамики основных магистральных артерий головного мозга в норме и при наиболее распространенных патологических состояниях – атеросклеротическое поражение, патологическая извитость и гипоплазия артерий. Полученные качественные и количественные данные подтверждены результатами модельных исследований. Проведен комплексный многоуровневый анализ изменения церебральной гемодинамики и вещества головного мозга в бассейнах соответствующих артерий. Выявлено, что возникновение дисциркуляторной очаговой патологии сопровождается достоверным снижение скоростных показателей кровотока. Однако, наличие той или иной патологии брахицефальных артерий без достоверных изменений гемодинамики на качественном и количественном уровне не всегда обуславливает морфологические изменения головного мозга, детектируемые с помощью МР-исследования. Полученные результаты имеют фундаментальную ценность, так как углубляют наши знания в механизмах кровопереноса и церебральной гемодинамики, а в дальнейшем могут быть использованы в качестве показателей системной гемодинамической значимости той или иной патологии брахиоцефальных артерий у каждого конкретного человека. Изучены морфо-функциональные особенности церебральной ликвородинамики в норме и у пациентов с разной степенью выраженности сообщающейся гидроцефалии. Проведена комплексная оценка характера влияния уровня расположения ликворных структур на скоростные параметры ликвородинамики. Выявлено, что расширение желудочковой системы головного мозга сочетается с расстройствами циркуляции спинномозговой жидкости, а также степень расширения желудочковой системы напрямую коррелирует со степенью выраженности клинических проявлений у пациентов. Кроме того, была разработана методика трехмерной тонкосрезовой МР-миелографии, позволяющая качественной оценивать ликворосодержащие структуры и их топографическое взаимоотношение с окружающими тканями. Полученные результаты имеют фундаментальную и практическую ценность, так как расширяют наши знания о физиологических аспектах циркуляции спинномозговой жидкости, а также могут быть использованы неврологами и нейрохирургами для определения степени компенсаторных возможностей в группах пациентов с расстройствами ликвородинамики. 2. Написан и отлажен пакет для получения исходных данных программ визуализации ParaVision 5.0/5.1. Отлажен процесс получения пространственной сети сосудов головного мозга лабораторной мыши и выделения из нее артериальной части на основе нескольких проекций. Оказалось, что увеличение числа срезов не приводит к улучшению итоговой трехмерной картинки, а зашумленность пакета с интерполяцией существенно выше, чем без нее. Были подобраны краевые условия скорости и давления на входах (4 входа) и выходах артериальной сети лабораторной крысы (17 выходов). Проведены эксперименты на лабораторной модели упругого тройника. По томографическим данным построена 3D модель исследуемого объекта и для нее произведено численное моделирование течения в пакете ANSYS CFX. Выполнено сравнение результатов натурного и компьютерного экспериментов. Для каждого измерения полученные данные датчика и томографа согласованы между собой, изучены зависимости скорости и давления от времени, фазовые диаграммы скорость-давление и расход - поток энергии. Эти диаграммы дают важную информацию о динамике течения. 3. Разработан стандартизированный пакет программ-протоколов МРТ исследования, реализуемого в режиме реального времени техническим персоналом при исследовании пациентов с ишемической и онкологической патологией головного мозга, включающий методики МР-спектроскопии, МР-трактографии, МР-диффузии. Предложенные схемы исследования позволяют не только оценить морфологию и структурную организацию нервной ткани, но и выявить факт наличия патологического процесса (что определяет высокую чувствительность метода МРТ), а также наиболее оптимально охарактеризовать его морфо-гистологические особенности путем дифференциального подавления МР-сигнала от жировой ткани, свободной жидкости, любой неподвижной ткани и др. (что определяет высокую специфичность метода МРТ). Кроме того, такой комплексный подход к диагностике позволяет косвенно говорить о нарушении функции исследуемого органа, что в целом и дает МРТ большие преимущества перед любым другим методом диагностики. В результате проделанной работы предложен оптимальный протокол сканирования пациентов с ишемической и онкологической патологией головного мозга, рекомендованный для внедрения в клиническую практику отделений лучевой диагностики в РФ, оснащенных МР-томографами с напряженностью поля 1,5 Тесла и более. 4. Выделены, апробированы и внедрены в клиническую практику наиболее информативные для МРТ обследования плода сверхбыстрые импульсные последовательности: SSh-T2-TSE 120; SSh-T2-TSE 80; SSh-SE-EPI; SSh-MRCP; sT1-FFE; DYN-B-FFE, DWI. Оценен и описан вклад каждой импульсной последовательности, а также применения дополнительных методик сканирования в расширении возможностей пренатальной МРТ диагностики (на примере аномалий срединных структур и нарушений мозгового кровообращения). Выявлены отличительные черты ликвородинамики при разных аномалиях срединных структур головного мозга. Определены чувствительность, специфичность, точность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результата УЗИ в диагностике аномалий срединных структур по сравнению с МРТ (с применением кино-методики DYN-B-FFE). Описана семиотика МРТ изменений, связанных с внутриутробным нарушением мозгового кровообращения. Проведен количественный и качественный анализ соответствующих клинических случаев, эффективности УЗИ в диагностике пренатальных инсультов. Получены новые данные о встречаемости случаев различных вариантов и степеней тяжести внутриутробного нарушения мозгового кровообращения и связанных с этим изменений, наблюдаемых на МРТ. 5. Проведена оценка функционального состояния головного мозга вследствие перенесенного ишемического поражения по данным фМРТ. Рассмотрены группы пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу, перед операцией по наложению экстра-интракраниального микрососудистого анастомоза, через неделю после наложения ЭИКМА, перенесшие ишемический инсульт после наложения ЭИКМА и в отдаленном восстановительном периоде после ОНМК по ишемическому типу без проведения операции по наложению ЭИКМА. Полученные данные позволяют судить о том, что при проведении операции по наложению ЭИКМА ожидаемого восстановления функций после перенесенного инсульта не происходит. Пациенты, которым проводят операцию по наложению ЭИКМА, имеют изначально худший прогноз. Причиной являются значительные гемодинамические нарушения в сосудах головного мозга (в частности, окклюзия внутренних сонных артерий на стороне, где развивается ОНМК). 6. Одним из направлений исследований является развитие новых диагностических методов МРТ in vivo на основе использования так называемых гиперполяризованных контрастных агентов, позволяющих повышать чувствительность метода МРТ на несколько порядков величины. Выполнен детальный анализ факторов, которые пока не позволяют получать максимальные уровни усиления сигнала для гиперполяризованных газов при их непрерывном получении в гетерогенной реакции гидрирования непредельных соединений параводородом. На основе выполненного анализа установлена истинная величина вклада парного присоединения параводорода к субстрату, которая составила ~7% для гетерогенной реакции гидрирования пропилена в пропан на зернистом слое катализатора. Результаты исследований использованы для оптимизации данного процесса получения гиперполяризованных газов для достижения максимального повышения чувствительности в МРТ экспериментах с их использованием. Помимо этого, в работе впервые реализован процесс газофазного гетерогенного гидрирования винилацетата параводородом в этилацетат. При этом даже в режиме непрерывного потока реагентов через слой катализатора удалось добиться практически полной конверсии винилацетата в этилацетат. При растворении полученного газообразного этилацетата в водном растворе с добавлением щелочи в результате гидролиза гиперполяризованного этилацетата осуществлено образование растворенных гиперполяризованного этанола и ацетата натрия. Данный, подход, реализованный впервые в рамках данного проекта, позволяет осуществлять непрерывное получение гиперполяризованного этанола. При этом в полученном растворе полностью отсутствовали катализатор и органический растворитель, что принципиально для будущего применения гиперполяризованных контрастных агентов в исследованиях in vivo. Данные результаты получены впервые и представляют собой большой и важный шаг на пути создания методов получения биосовместимых гиперполяризованных контрастных агентов для молекулярной и клеточной МРТ. 7. Проведено сравнительное фенотипирование поведения, структуры и нейрохимии мозга у мышей с нокаутом генов, кодирующих фактор некроза опухоли (TNF-KO), транскрипционный репрессор каизо (Kaiso-KO) и двойных нокаутов по генам, кодирующим каизо и муцин-2 (Kaiso-Muc2-KO). Выявлено, что нокауты исследованных генов приводят к весьма умеренным изменениям в поведении, структуре и биохимии мозга мышей. Следует отметить связь нокаута гена kaiso с драматическим увеличением двигательной активности и уменьшением размеров боковых желудочков; Muc2 с нарушениями социального поведения; TNF с увеличением уровня серотонина и норадреналина в коре и гиппокампе. Можно предположить, что в комфортных условиях SPFвивария эти нокауты не могут существенно отразиться на жизнеспособности мышей, однако, они могут ослаблять устойчивость их носителей к стрессу и патогенам, провоцируя аномалии в поведении и нервной системе.

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
1. Пункт 1 плана. Разработана методика проведения МСКТ-венографии на аппарате фирмы Philips‎ Ingenuity (128 cрезов). В группе пациентов с нарушением мозгового кровообращения проведение дополнительной венографии позволяет достоверно исключить венозный инсульт, что может быть у пациентов с повышенным венозным давлением и нарастающим венозным застоем. При обследовании пациентов с нарушением мозгового кровообращения оценивалась: наличие и локализация очага (согласно бассейнам кровоснабжения), структура очага (наличие или отсутствие геморрагического компонента), симптом гиперденсной артерии, по данным нативной КТ головного мозга. Проанализированы количественные данные о состоянии кровотока в средней мозговой артерии в норме и при нарушении гемодинамики головного мозга. У пациентов с хронической ишемией головного мозга наблюдается тенденция к равномерному тотальному снижению всех показателей потока с обеих сторон в сравнении с показателями гемодинамики пациентов без патологии с вероятностью p<0,01. Выявлено статистически значимое снижение гемодинамических показателей кровотока в ипсилатеральной/ контрлатеральной средних мозговых артериях у перенесших инсульт пациентов. Определены скоростные характеристики кровотока по общей сонной артерии и внутренней сонной артерии и рассчитано число Рейнольдса у условно «здоровых» добровольцев и лиц с атеросклеротическим поражением (подтверждённым данными УЗИ) брахиоцефальных артерий. Полученные результаты свидетельствуют о том, что атеросклеротическое поражение артериальной стенки достоверно снижает гемодинамически значимые величины на всем протяжении каротидной системы. Кроме того, в группе патологии выявлено достоверное (p<0,05) повышение числа Рейнольдса на уровне шейного (на 25%) и пещеристого (24%) сегментов внутренней сонной артерии по сравнению с группой контроля. Так же в ходе исследования нами рассчитан коэффициент эффективной проходимости сосудов как отношение площади сосуда, занимаемое положительными токами, к общей площади сосудов. В результате у 15% пациентов с атеросклерозом было зарегестрировано наличие отрицательных токов, создающих условия для снижения коэффициентаа эффективной проходимости сосуда, который составил у них 53% по отношению к 100% норме. 2. Пункт 2 плана. Предложен новый алгоритм, позволяющий восстанавливать сосудистую сеть по данным МРТ сканера без фрагментации. Наш подход основан на многократном сканировании рассматриваемого объекта несколькими наборами параллельных плоскостей. Алгоритм применяется к реальным данным МРТ мелких лабораторных животных и показывает хорошие результаты. С его помощью построены модели сосудистого русла для лабораторных животных (мышей) двух генетических линий. Метод показал свою эффективность и позволил реконструировать модели сосудистого русла подходящие для гемодинамических расчетов и статистического анализа архитектоники сосудов. На этой основе было показано отсутствие влияния нокаута по ФНО на морфологические и гидродинамические характеристики круга Виллиса взрослых животных для исследованных групп. Проведено компьютерное моделирование кровотока в мозговых сосудах с гигантскими мешотчатыми аневризмами в области бифуркации базилярной артерии. Сравнение численных решений показывает, что взаимное влияние жидкость – упругая стенка может привести к качественным изменениям в структуре потока жидкости. Другие характеристики потока (давление, напряжения, деформации и перемещения) качественно согласуются друг с другом в разных подходах. Однако количественное сравнение показывает, что учет гидроупругого взаимодействия, в целом, снижает абсолютные значения этих параметров. Экспериментально исследовано течение вязкой жидкости в модели бифуркации сонной артерии. Исследования проводятся на трех аппаратных стендах: при помощи томографов Philips, Bruker и при помощи внутрисосудистого датчика ComboWire. Проводилась взаимная верификация полученных данных. Усредненные по сечению значения скорости, измеренные томографом Philips, по величине отличаются в 1.5-2 раза от значений, измеренных датчиком ComboWire. Такая разница связана с тем, что датчик помещается в центр сосуда и измеряет локальную скорость, в то время как сравнение проводится со средней скоростью по сечению, измеряемой томографом. Профили скорости, измеренные томографами Philips и Bruker, достаточно хорошо совпадают, за исключением области, где жидкость движется с наибольшей скоростью. Рассчитанные расходы жидкости при задаваемом постоянном расходе для обоих томографов отличаются от задаваемого на 1-3%. Таким образом, при данных условиях томограф Philips дает результаты, сравнимые с результатами томографа Bruker. Таким образом, приборный комплекс, состоящий из внутрисосудистого датчика ComboWire, насоса CompuFlow 1000 MR и двух томографов Philips и Bruker, может быть использован для получения достоверных и согласованных данных при исследовании кровотока на моделях сосудов. Построена математическая модель, которая описывает релаксационные колебания давления и скорости в здоровых сосудах мозга, а также в сосудах при наличии патологий, таких как артериовенозные мальформации и аневризмы сосудов головного мозга. Модель описывается с помощью уравнения типа нелинейного осциллятора Ван-дер-Поля - Дуффинга. Она построена с использованием методов теории обратных задач для дифференциальных уравнений на основе экспериментальных клинических данных о давлении и скорости, полученных в ходе интраоперационного эндоваскулярного мониторинга в клинике Мешалкина. Набор коэффициентов этого уравнения описывает конкретного пациента. Показано, что модель устойчива по отношению к возмущениям начальных данных и коэффициентов уравнения. Модель была протестирована на данных 50 нейрохирургических операций и лабораторных экспериментах с эластичным тройником. Ее безусловными достоинствами являются простота и универсальность. Эта модель позволяет описывать характеристики кровотока при наличии аномалий. 3. Пункт 3 плана. У пациентов с рассеянным склерозом выявлены изменения показателей МР-перфузии, которые характеризуют последовательность событий, лежащих в основе демиелинизирующего заболевания, начиная с воспалительной реакции, развивающейся в дальнейшем локальной ишемии и формированием очага демиелинизации. Кроме того, методика болюсной перфузионной МРТ позволяет изучить и оценить «визуально неповрежденное» белое вещество головного мозга, выявить участки вероятного формирования очагов демиелинизации и тем самым использовать методику перфузионной МРТ для прогноза локализации новых «бляшек» рассеянного склероза. Проведена оценка эффективность хирургической реперфузии методом наложения микрососудистого анастомоза у больных в восстановительном периоде ишемического инсульта с помощью функциональной МР-томографии. В результате, сравнение первой и второй исследуемых групп продемонстрировало увеличение активации нейронов в зоне инфаркта в группе без операции. Наложение микрососудистого анастомоза в отсроченном периоде ишемического инсульта не показало в динамике достоверных признаков восстановления нейрональной активности в ипсилатеральной зоне коры. Восстановление двигательной функции пострадавшей верхней конечности происходить лишь в 20% случаях после хирургической реперфузии в восстановительном периоде ишемического инсульта. Изучены возможности МР-спектроскопии в условиях 1,5 и 3 Т МР-систем в дифференциальной диагностике опухолевых и неопухолевых поражений ЦНС. На примере пациентов с различными патологиями ЦНС был проведен анализ спектров у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями, опухолевыми образованиями ЦНС, с диффузными поражениями ЦНС, очаговыми поражениями ЦНС с выраженными перифокальными изменениями. При сравнительном анализе показателей в условиях 1,5 и 3,0 Т. МР-систем значимых преимуществ спектроскопии на 3 Т МР-системе для клинической практики не было выявлено, однако они имеют большее разрешение, что позволяет оценивать большее количество метаболитов с высоким разрешением, соответственно облегчает интерпретацию данных. 4. Пункт 4 плана. Выполнен блок исследований, направленных на получение гиперполяризовпнных контрастных агентов со значительным усилением сигнала ЯМР, для развития новых спсобов современной диагностики клеточного метаболизма на основе методов МРТ/МРС in vivo. В результате показано, что ЯМР в низких полях в сочетании с низкоамплитудным РЧ облучением может быть использован для регистрации сигнала гиперполяризованных молекул, полученных с помощью реакции гидрирования параводородом. Усиление сигнала ЯМР более чем в 10000 раз позволило наблюдать нарастание и спад сигналов гиперполяризованных продуктов реакции при гидрировании ряда органических молекул, перспективных для приложений на живых системах. Показано также, что химическая конверсия реагента и степень гиперполяризации продукта не являются однозначно связанными. Кроме того, разработан простой подход для эффективного получения гиперполяризованного пропана с использованием индуцированной параводородом поляризации ядер, который позволил получить поляризацию для протонов 6-9%, что является рекордом для гиперполяризованного пропана, полученного любым из известных методов. В отличие от ранее разработанных подходов, в данном случае в раствор катализатора сначала вводится пропилен, который затем подвергается гомогенному гидрированию с помощью пропускания через раствор параводорода при высоом давлении. Достигнутый уровень поляризации ядерных спинов этого вещества, потенциально применимого в качестве контрастного агента для МРТ визуализации легких, примерно на 2 порядка больше, чем полученный ранее в гомогенных процессах, а также в 3-10 больше по сравнению с типичными результатами для гетерогенного гидрирования. Помимо этого, с целью создания эффективного гетерогенного катализатора для получения биосовместимых гиперполяризованных метаболитов синтезирован иридиевый комплекс, иммобилизованный на силикагеле. Эффективность данного катализатора в получении гиперполяризации была исследована в модельных процессах гидрирования ряда непредельных соединений параводородом. Показано, что данный катализатор позволяет получать гиперполяризованные соединения с усилением их сигналов ЯМР до 500 раз. Продемонстрировано также, что полученный катализатор стабилен при температурах реакции до 140 oC. Таким образом, получен эффективный гетерогенный катализатор гидрирования, использование которого позволяет получать чистые соединения с огромной величиной усиления сигнала ЯМР, что в дальнейшем может быть применено для исследования метаболизма методам магнитного резонанса in vivo. 5. Пункт 5 плана. Проведено детальное фенотипирование мышей четырех линий, созданных российскими учеными и содержащихся в ЦКП «Центр генетических ресурсов лабораторных животных» ФИЦ ИЦиГ СО РАН. Фенотипирование включало: прижизненные исследования морфологии мозга методом МРТ; поведение в стандартной батарее тестов и серотониновую (5-HT) систему мозга. Полученные результаты свидетельствуют об ассоциации морфологических изменений в мозге, выявленных с помощью МРТ, с изменениями в поведении в стандартной батарее тестов: полиморфизм C1473G не влиял ни на морфологию, ни на поведение, резкое уменьшение размеров боковых желудочков у мышей Zbtb-/- ассоциировано с изменениями в двигательной активности, тревожности и депрессивно-подобном поведении, сниженный размер гипофиза у молодых мышей Tnf-/- сопровождается развитием каталепсии. Последний результат особенно интересен, поскольку было показано связь маленького размера гипофиза с предрасположенностью к каталепсии на других генетических моделях. Таким образом, данные МРТ отражают соответствуют изменения в функции мозга и поведении и их можно использовать для предсказания нарушений нервной системы, как, например, при каталепсии. 6. Пункт 6 плана. Важнейшим итогом 3-х годичного проекта стало формирование мультидисциплинарной научной команды (Лаборатории трансляционных исследований мозга), обеспечивающей на основе методов нейробиологии и нейровизуализации сквозную интеграцию экспериментальных и клинических исследований морфо-функционального состояний мозга человека и подопытных животных. Широкие возможности моделирования на лабораторных животных различных нейропатологий, а также использование для их анализа, параллельно с нейровизуализаций, хорошо интерпретируемых методов поведенческого тестирования, молекулярной генетики, нейрохимии, гистологии и иммуногистохимии создали условия для экспериментальной оценки диагностических возможностей вновь создаваемых инструментальных и компьютерных подходов к изучению мозга. Тем самым обеспечена эффективная трансляция в клиническую практику инновационных технологий нейробиологии и нейровизуализации. Проделанные работы и полученные результаты безусловно уникальные по комплексности и степени интеграционности, охватывая фундаментальную и клиническую медицину, нейробиологию, биомеханику, моделирование, развитие и совершенствование экспериментальных методик исследования головного мозга. Полученные в результате исследования сведения о структурных и функциональных характеристиках деятельности ЦНС и их последующий всесторонний анализ имеют научную значимость в качестве фундаментальных данных о работе головного мозга человека, позволяя оценить характер ликвородинамики и церебрального кровотока в основных бассейнах кровоснабжения головного мозга в норме и при дисциркуляторных расстройствах, опухолях, аномалиях развития и др. Полученные в результате исследования данные будут иметь прикладное значение для практического здравоохранения в качестве новых диагностических критериев состояния мозговой ткани и динамики жидких сред центральной нервной системы человека, как в условиях нормы, так и при различной патологии ЦНС и уже активно используются в клинической медицине. Привлечение к решению поставленных задач наиболее современных малоинвазивных методов нейровизуализации, реализуемых на современном оборудовании мирового уровня – высокопольные МР-томографы, мультиспиральные компьютерные томографы, УЗИ-аппараты экспертного класса, ЯМР-спектрометры и микротомографы для in vitro и ex vivo исследований и др., позволило получить результаты мирового уровня, достаточно обширно опубликованные в индексируемых Scopus и WoS изданиях. Результаты данной работы уже используются при усовершенствовании научно-образовательных курсов в рамках основной образовательной программы высшего профессионального образования и программ постдипломного образования, реализованных в Институте медицины и психологии Новосибирского государственного университета, а также при создании новых курсов. Кроме того, в рамках реализации проекта проведена разработка новых научно-образовательных курсов по новейшим направлениям науки и технологий, а также научно-популярных материалов для студентов, интернов, ординаторов и узких специалистов. Многосторонняя коммуникация специалистов разного профиля послужила основой для трансляции идей и методов математики, физики, химии и фундаментальной нейробиологии в клиническую лучевую диагностику, неврологию и нейрохирургию. Надо отметить, что к настоящему моменту ни в России, ни за рубежом подобные комплексные исследования ЦНС не проводились. Полученные результаты опережают мировой уровень в данной области, как по отдельным аспектам исследований, так и по комплексности и междисциплинарности – в целом, не имея в настоящее время аналогов.