Аннотация результатов, полученных в 2016 году
В ходе выполнения настоящего проекта карбид кальция был использован впервые в целом ряде синтетических процедур. Это привело к действующей методологии винилирования различных классов органических соединений. Сам процесс винилирования можно рассматривать как подход к пост-модификации сложных молекул, так и как метод получения ценных виниловых мономеров. Особенностями данного подхода являются: - дешевизна. Карбид кальция – дешевый, многотоннажный промышленный продукт со стоимостью от 50 руб/кг. В случае необходимости, производство желаемых соединений может быть легко доведено до граммовых или килограммовых количеств. В ходе реализации проекта была доказана возможность масштабирования реакции до граммовых количеств для выбранных соединений - простота использования. Карбид кальция – твердый реагент, его легко перевозить, хранить в лаборатории, его можно взвесить. В отличие, например, от газообразного ацетилена, работа с которым и хранение требуют особых условий. Возможно, именно поэтому фундаментальная химия алкинов развивается гораздо интенсивнее химии ацетилена. - селективность. Количество карбида кальция в реакции можно легко регулировать, добавляя меньше или больше по массе. Такой возможности нет при использовании газообразного ацетилена, т.к. даже регулируя давление, невозможно точно измерить количество газа вследствие его хорошей растворимости в реакционной смеси. Используя все преимущества предложенного метода: - была разработана уникальная система карбид кальция/фторид калия, позволяющая не только получать виниловые эфиры самой различной природы с высокими выходами, но также и селективно винилировать мультифункциональные соединения, содержащие, например, две гидроксильных группы (схема 8). Схема 8. Селективное винилирование спиртов карбидом кальция. - успешно винилированы эстрадиол, холестерин, а также действующие агенты фармацевтических препаратов Метопролол и Атаракс. Данная работа была сделана в рамках развития подхода пост-модификации имеющихся сложных молекул, уже обладающих той или иной биологической активностью. В случае многостадийных синтезов (схема 9А) внедрение новой функции в сложную молекулу предполагает повторение всей синтетической процедуры с использованием измененных начальных субстратов (схема 9В). Функционализация на последней стадии – альтернативный подход, позволяющий избежать «переделывания» всей цепочки синтеза (схема 9С). Схема 9. Общепринятый подход синтеза сложных молекул против пост-модификации на примере виниловых эфиров. - проведены квантовохимические расчеты, исследования поверхности твердых фаз до и после реакции методом сканирующей электронной микроскопии и механистические исследования. Предложен механизм винилирования с участием карбида кальция (схема 10). Схема 10. Предполагаемый механизм винилирования спиртов с использованием системы карбид кальция/фторид калия. - разработан метод селективного винилирования аминов и дисульфидов с использованием предложенной системы. В результате получены библиотеки ценных мономеров. - способность к полимеризации полученных виниловых субстратов была показана на примере некоторых виниловых эфиров и тиоэфиров методами катионной и радикальной полимеризации. В процессе полимеризации были задействованы различные системы и катализаторы, в т.ч. металлоцены (схема 11). По предложенным методам получены полимеры – новые перспективные материалы. Схема 11. Катализаторы полимеризации О-виниловых эфиров. - часть выбранных полученных соединений передана в НИИ Гриппа (СПб) для определения цитотоксичности и противовирусных свойств.

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
В рамках реализации проекта продолжает развиваться методология винилирования. Введение виниловой группы в те или иные субстраты существенно расширяет потенциал соединений в качестве строительных блоков в органическом синтезе. Кроме того, эффективно решается проблема пост-модификации сложных мультифункциональных молекул. Метод винилирования карбидом кальция весьма эффективен, т.к. работа с карбидом безопасна, и легко контролировать его количество. Основываясь на разрабатываемой методологии, эффективно были провинилированы ароматические, алифатические спирты, углеводы, амины различного строения, дисульфиды и фармакологически активные соединения. Выходы в большинстве случаев хорошие и отличные при достаточной селективности. Развитие промышленной химии возможно только в случае использования доступных реагентов. Действительно, крупнотоннажные производства опираются на дешевые ископаемые или возобновляемые ресурсы. К числу таких ресурсов относятся углеводы. Это природные соединения, запасы которых колоссальны. Кроме того, это возобновляемый ресурс. Карбид кальция – также является крупнотоннажным промышленным продуктом. Фактически любой углерод может быть переработан в карбид кальция. Таким образом, карбид кальция является возобновляемым крупнотоннажным дешевым ресурсом не только для синтетической органической химии, но и для промышленного производства. Полученные виниловые эфиры представляют собой перспективные мономеры. O,S,N-виниловые производные легко полимеризуются в условиях радикальной или катионной полимеризации. Это было продемонстрировано на примере углеводов. Как выяснилось, у полимеров на основе углеводов интересная морфология. Причем морфология поверхности меняется в зависимости от условий выделения полимера. В одном случае можно получить пористый материал, а в другом – на поверхности полимера будут микроскопические сферические объекты. Методом резки ионным пучком удалось выяснить, что поры в первом случае не связаны между собой, т.е. являются изолированными сферическими образованиями внутри всего куска полимера. Полученные полимеры растворяются в одних растворителях и не растворяются в других. Следовательно, они могут быть использованы при доставке тех или иных соединений. Меняя условия среды, можно регулировать высвобождение находящихся внутри пор соединений. Успешное винилирование азот-содержащих соединений было продемонстрировано на примере индолов, карбазолов, пиразолов, пирролов, диариламинов. Используя предложенный метод, был модифицировано действующее вещество лекарственного препарата Оланзапин (применяется при лечении шизофрении). Виниловый эфир оказался устойчивым, его строение подтверждено методами анализа в т.ч. РСА. Азот-содержащие полимеры также легко были получены из соответствующих N-виниловых производных. Стоит отметить, что получение полимеров возможно как по катионному механизму, так и по радикальному. Это значительно расширяет круг возможностей в получении нужных материалов. Виниловые тиоэфиры и тиэтены, получаемые из доступных дисульфидов, были протестированы на противовирусную активность (некоторые штаммы вируса гриппа). Было выяснено, что некоторые из них проявляются умеренную противовирусную активность при средней токсичности. Карбид кальция может быть использован не только в качестве винилирующего агента. Как оказалось, это весьма удобный блок для введения С-С фрагмента. Потенциально, ацетилен – простейший алкин – должен был стать тем минимальным строительным блоком. Тем не менее, работ с ацетиленом в органической химии значительно меньше, чем работ с алкинами. Особенно это касается работы в лабораториях. Это связано, прежде всего, с опасностью взрывов, неудобством хранения, дозированием и необходимостью иметь специальное оборудование (автоклавы) для осуществления реакций. Карбид кальция в ряде случаев может с легкостью заменить газообразный ацетилен. При этом карбид не горюч, не взрывоопасен, его легко дозировать и хранить. Внедрение С-С фрагмента из карбида кальция было осуществлено с целью синтеза изоксазолов – целого класса органических соединений. Заменив в ходе синтеза обычную воду на дейтерированную – были получены дейтерированные изоксазолы. Ковалентная связь углерод-дейтерий существенно прочнее связи углерод-протий. Эта разница в силе связи открывает много возможностей. Дело в том, что соединения, содержащие дейтерий, метаболизируются медленнее, т.е. дольше удерживаются в организме. Таким образом, введение атомов дейтерия вместо протия ведет при аналогичных свойствах к увеличенному времени полураспада. А это, в свою очередь, ведет к уменьшению терапевтических доз и увеличению времени между приемами тех или иных препаратов. Описанные в литературе другие методы введения дейтерия основаны чаще всего на многократном обмене «протий-дейтерий». В ходе таких процедур в течение длительного времени происходит обмен протия в субстрате на дейтерий из какого-то внешнего источника, который берется в большом избытке. Равновесие устанавливается в течение длительного времени и, кроме того, необходимо несколько раз удалять источник дейтерия и вводить свежую порцию. По предложенному нами методу связь углерод-дейтерий образуется в ходе химической реакции, а не в результате обменного процесса. За время работы над проектом был накоплен существенный теоретический опыт по синтезу виниловых эфиров. Этот опыт был изложен в виде обзорной статьи. Обзор получил положительные отзывы и, по мнению рецензентов, является «путеводителем» по синтезу виниловых производных. Безусловно, данный обзор будет полезен синтетическим химикам в различных группах. Также стоит отметить, что для подавляющего большинства работ были проведены квантово-химические расчеты и предложены механизмы реакций. Использование карбида кальция в качестве заменителя ацетилена, безусловно, является актуальным. Этот метод имеет перспективы, как в синтетических лабораториях, так и в промышленности.

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
В ходе реализации проекта на третьем году исследований были провинилированы азотсодержащие соединения с использованием карбида кальция в качестве источника ацетилена. Из выбранных винильных производных получены соответствующие полимеры. Ацетиленовый фрагмент из карбида был введен в гетероциклические соединения (пиразолы) по реакции 3+2 циклоприсоединения. Разработана методология введения дейтериевой метки в широкий круг субстратов путем замены в синтезах обычной воды на тяжелую. Синтезирован меченый карбид кальция Са13С2. Продемонстрирована возможность введения 13С метки в состав большого класса соединений при замене обычного карбида кальция на меченый Са13С2. Продемонстрирован потенциал карбида кальция в качестве соединения-платформы, соединения, на основании которого возможен синтез ряда разнообразных продуктов. Таким образом, в настоящем проекте были разработаны 3 принципиальных концепта: внедрение дейтерия; внедрение 13С метки; карбид кальция – соединение-платформа. Результаты работы были опубликованы в научных журналах, в т.ч. первого квартиля, представлены в виде устных докладов на международных и всероссийских конференциях, а также освещены в пресс-релизах. http://rscf.ru/ru/node/2765 https://indicator.ru/news/2017/12/25/polimery-lekarstva/ http://spbu.ru/press-center/press-relizy/polimer-shveycarskiy-syr-uchenye-spbgu-rabotayut-nad-sozdaniem-novogo