КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 16-13-10470

НазваниеРециклизуемые бифункциональные органокатализаторы и альтернативные реакционные среды в асимметрическом синтезе хиральных биологически активных веществ.

РуководительКучеренко Александр Сергеевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 2016 г. - 2018 г.  , продлен на 2019 - 2020. Карточка проекта продления (ссылка)

Конкурс№13 - Конкурс 2016 года на получение грантов по приоритетному направлению деятельности РНФ «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаорганокатализ, асимметрический синтез, биологически активные вещества, лекарственные препараты.

Код ГРНТИ31.21.00; 31.21.15

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на решение фундаментальной и одновременно прикладной проблемы создания эффективных и устойчивых хиральных органокатализаторов и каталитических систем для энантиоселективного синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов. Важность проблемы получения хиральных органических соединений в энантиомерно чистом виде определяется тем, что антиподы некоторых лекарственных препаратов по-разному воздействуют на рецепторы, причем присутствие нежелательного энантиомера иногда приводит к фатальным для пациентов результатам. Открытие в 2000 году способности некоторых, не содержащих металла, хиральных органических молекул (обычно, аминов и их производных) энантиоселективно катализировать широкий круг химических реакций, значительно расширило возможности асимметрического синтеза хиральных лекарств. Однако такие катализаторы (органокатализаторы), имея целый ряд преимуществ, обычно менее активны, чем металлокомплексные катализаторы. Их необходимо вводить в реакции в значительно большем количестве, что, наряду со сложностью их регенерации, затрудняет реализацию полученных в этой перспективной области научных результатов в фармацевтической промышленности. Настоящим проектом предлагается разработать принципиально новые алгоритмы создания высокоактивных рециклизуемых органокатализаторов для асимметрического синтеза, основанные на введении в их состав вспомогательных структурных фрагментов различной симметрии (С1 и С2), содержащих ионные группы. Указанные фрагменты должны обеспечить эффективную активацию реагентов за счет образования дополнительных стереодифференцирующих водородных связей катализатора с реагентами в переходном состоянии и, одновременно, придать катализатору гетерогенные свойства, облегчающие его регенерацию. Для получения целевых катализаторов планируется использовать энантиомерно чистые синтетические блоки, уже содержащие ионогенные фрагменты. Такой подход значительно упрощает синтез гибридных катализаторов и позволяет управлять их активностью и стереодетерминирующей способностью в асимметрических реакциях, варьируя в широких пределах структуру активных центров (как правило, аминных и амидных групп). Дальнейшее повышение уровня стереоселекции и эффективности катализа будет достигнуто путем использования оптимальных реакционных сред, в том числе воды и сжиженных газов (CO2, фторсодержащие углеводороды и др.). Весьма привлекательные с точки зрения экологии суб- и сверхкритические (ск) флюиды до наших работ не применяли в качестве растворителей в органокаталитических реакциях. В рамках выполнения проекта предусмотрено три основных этапа. На первом этапе (2016-2017 гг.) будут разработаны методы синтеза новых типов регенерируемых органокатализаторов на основе хиральных гетероциклических 1,2-диаминов и изучены их каталитические свойства в модельных асимметрических реакциях (альдольная реакция, реакции Михаэля, Штрекера, асимметрическое восстановление кетонов и иминов и др.). Экспериментальным путем и с применением квантовохимических расчетов будут идентифицированы наиболее эффективные катализаторы, изучена их устойчивость в условиях каталитических превращений и детально отработаны методы регенерации. На втором этапе (2017-2018 гг.) органокатализаторы, показавшие наибольшую активность и уровень стереоиндукции в модельных реакциях, будут применены для синтеза оптически чистых биологически активных веществ и используемых в клинической практике важных лекарственных препаратов (варфарин, левамизол, равастигмин, парокситин, ролипрам и другие). Будут найдены условия, обеспечивающие многократную рециклизацию катализаторов, и, возможно, проведение каталитических реакций в непрерывном режиме. Будут отработаны методы масштабирования реакций, в том числе в экологически безопасных средах (вода, ск-флюиды). В ходе третьего этапа, который начнет выполняться сразу после отработки оптимизированных синтезов биологически активных веществ, планируется получить исходные данные, необходимые для проектирования опытной установки для энантиоселективного органокаталитического получения соответствующих лекарств, в среде ск-флюидов, прежде всего ск-CO2. Таким образом, предлагаемый проект, в случае его успешной реализации, позволит в полной мере реализовать огромный потенциал асимметрического органокатализа и приступить к разработке новых технологий получения наиболее активных энантиомеров социально значимых лекарственных препаратов. Планируемая работа будет представлять собой комплексное научное исследование, выполненное на современном научном уровне. Результатом проекта будет создание новых простых и эффективных регенерируемых органических катализаторов и, на их основе, – новых стерео- и энантиоселективных технологий получения практически важных органических соединений и лекарственных препаратов. Ожидаемые результаты будут соответствовать мировому уровню и опубликованы в ведущих международных журналах.

Ожидаемые результаты
Планируемая работа будет представлять собой комплексное научное исследование, выполненное на современном научном уровне. В результате выполнения проекта будут разработаны принципиально новые алгоритмы создания высокоактивных рециклизуемых органокатализаторов для асимметрического синтеза, основанные на введении в их состав вспомогательных структурных фрагментов различной симметрии (С1 и С2), содержащих ионные группы. По простоте и эффективности эти алгоритмы будут существенно превосходить известные методы синтеза иммобилизованных органокатализаторов, включающих многостадийные последовательности превращений (последовательное введение защитных групп, спейсера, ионного фрагмента и депротекция пре-катализатора). В частности, будут разработаны методы синтеза хиральных С2-симметричных 1,2-диаминов, которые ранее не применялись в качестве катализаторов и/или хиральных лигандов в асимметрическом синтезе, на основе простых, коммерчески доступных гетероциклических альдегидов с использованием стереоспецифической аза-перегруппировки Коупа. На их основе будут получены неизвестные ранее, модифицированные катионами пиридиния, С1 и С2-симметричные аминоамиды с различной конфигурацией стереоцентров. Будет значительно расширена область применения бифункциональных иммобилизованных органокатализаторов в асимметрическом синтезе (альдольная реакция, реакции Михаэля, Штрекера, аза-реакция Анри, асимметрическое восстановление кетонов и иминов и др.). Впервые асимметрические органокаталитические реакции будут проведены в неклассических растворителях (вода, сверхкритические флюиды и др.), что позволит исключить из процессов получения продуктов фармакологического назначения токсичные органические растворители. Будут отработаны методы масштабирования реакций, найдены условия, обеспечивающие длительную устойчивую работу катализаторов, и, возможно, проведение каталитических реакций в непрерывном режиме. Ожидаемые результаты полностью соответствуют мировому уровню, а по ряду показателей (иммобилизация бифункциональных органокатализаторов путем одновременного введения в их состав стереоконтролирующей и ионогенной групп, энантиоселективный синтез лекарственных препаратов в присутствии рециклизуемых органокатализаторов, проведение органокаталитических реакций в среде сжиженных газов и сверхкритических флюидов) – превосходить этот уровень. Научная значимость планируемых исследований будет подтверждена их публикацией в высокорейтинговых международных журналах. Общественная значимость ожидаемых результатов проекта определяется тем, что они могут открыть путь к разработке новых эффективных, ресурсосберегающих и безвредных для окружающей среды отечественных технологий энантиоселективного получения наиболее эффективных энантиомеров лекарственных препаратов для лечения социально значимых заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера, синдрома Паркинсона, психических расстройств, гельминтозов различной этимологии и других.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
В результате выполнения проекта за 2016 год получены новые органокатализаторы, содержащие ионогенные фрагменты в своём составе. Обнаружено, что по сравнению с известными, предложенные катализаторы обладают большей активностью и селективностью в различных асиметрических превращениях. Кроме того органокатализаторы могли быть регенерированы и использованы многократно. Проведены детальные иследования их активности и селективности в реакциях, приводящих к лекарственным препаратам и биологически активным соединениям. В частности, были синтезированы прекурсоры для получения алкалоидов (+)-Ipalbidine, проявляющего свойства анальгетика, антимикробного агента (+)-Julandine, (–)-Antofine и (–)-Cryptopleurine, проявляющих антивирусную и противораковую активности, (–)-Venlafaxine – представителя нового поколения антидепрессантов (производится «Pfizer») под названием EffexorXR® и некоторых других. Таким образом, развиваемый нами подход получения хиральных лекарственных субстратов может быть оптимальным в условиях импортозамещения.

 

Публикации

1. Кучеренко А.С., Лисняк В.Г., Костенко А.А., Кочетков С.В., Злотин С.Г. C2-Symmetric pyrrolidine-derived squaramides as recyclable organocatalysts for asymmetric Michael reactions ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY, том: 14 Выпуск: 41 Стр.: 9751-9759 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1039/c6ob01606e

2. Кучеренко А.С., Лисняк В.Г., Кочетков С.В., Тухватшин Р.Ш., Жданкина Г.М., Злотин С2-симметричные регенерируемые органокатализаторы для синтеза хиральных прекурсоров биологически активных веществ Фундаментальные химические исследования XXI-века. Москва, 20-24 ноября 2016 г., Cборник тезисов, с.193. (год публикации - 2016)

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
В ходе работ по гранту РНФ за 2017 год были достигнуты значительные результаты в области асимметрического органокатализа направленного на получение оптически чистых биологически активных веществ. Так, нами были синтезированы оригинальные энантиомерно чистые 1,2-дигетероарилдиаминоэтаны (>99% ee). Их основными достоинствами являются доступность и возможность применения как в качестве органокатализаторов непосредственно, так и в качестве платформы для дизайна новых катализаторов более сложного строения. Под действием полученных катализаторов удалось получать хиральные лекарственные препараты, биологически активные вещества и их прекурсоры (Варфарин, Кумахлор, Фенибут, Ролипрам). Разработаны новые эффективные «зелёные» процедуры проведения реакций и выделения продуктов без использования органических растворителей, что является важным экономическим и экологическим преимуществом, в том числе и для осуществления промышленного органического синтеза.

 

Публикации

1. Кочетков С.В., Кучеренко А.С., Злотин С.Г. Asymmetric Michael addition of aldehydes to maleimides in primary amine-based aqueous ionic liquid-supported recyclable catalytic system MENDELEEV COMMUNICATIONS, Том: 27 Выпуск: 5 Стр.: 473-475 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1016/j.mencom.2017.09.014

2. Кучеренко А.С., Костенко А.А., Герасимчук В.В., Злотин С.Г. Stereospecific diaza-Cope rearrangement as an efficient tool for the synthesis of DPEDA pyridine analogs and related C-2-symmetric organocatalysts ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY, Том: 15 Выпуск: 33 Стр.: 7028-7033 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1039/c7ob01852e

3. Кучеренко А.С., Костенко А.А., Жданкина Г.М., Кузнецова О.Ю., Злотин С.Г. Green asymmetric synthesis of Warfarin and Coumachlor in pure water catalyzed by quinoline-derived 1,2-diamines Green Chemistry, The article was first published on 03 Jan 2018 Green Chem., 2018, Accepted Manuscript (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1039/C7GC03626D

4. Анаников В. П., Дильман A. Д., Егоров M. П., Кустов Л. M., Сахаров A. M., Шереметьев A. Б., Стахеев A. Ю., Сухоруков A. Ю., Иоффе С. Л., Терентьев A. O., Томилов Ю.В., Злотин С. Г., Кучеренко А. С., Устюжанина Н. Е., Нифантьев Н. Э. и другие Organic and hybrid systems: from science to practice Mendeleev Communication, Том: 27 Выпуск: 5 Стр.: 425-438 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1016/j.mencom.2017.09.001

5. Костенко А.А., Кучеренко А.С., Злотин С.Г. Регенерируемые С2-симметричные органокатализаторы на основе хиральных аминов XX Молодежная школа - конференция по органической химии, Казань, Сборник тезисов,с.43 (год публикации - 2017)

6. Костенко А.А., Кучеренко А.С., Злотин С.Г. С2-симметричные пирролидиновые производные амидов квадратной кислоты в качестве регенерируемых органокатализаторов для асимметрических реакций Михаэля. VII Молодежная конференция ИОХ РАН, Москва, Сборник тезисов, с.110 (год публикации - 2017)

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
В ходе выполнения работ по гранту РНФ за 2018 год были синтезированы простые оригинальные органокатализаторы, содержащие фрагменты квадратной кислоты, на основе пиридин-, хинолин-, нафтил- и фенилзамещенных диаминов. Под действием полученных катализаторов удалось получать хиральные лекарственные препараты, биологически активные вещества и их прекурсоры (Варфарин, Кумахлор, Фенибут, Ролипрам и некоторые другие). Показана возможность модификации хиральных продуктов каталитических реакций биоактивными лекарствами (концепция «twin drugs»). Все разработанные органокатализаторы могли быть использованы многократно, без снижения эффективности. Также, разработаны новые эффективные «зелёные» процедуры проведения асимметрических реакций в воде и выделения каталитических продуктов без использования классических органических растворителей. Ссылки, посвященные проекту в сети Интернет: http://polit.ru/article/2018/04/11/ps_rnf/ https://stimul.online/news/bezopasnoe-lekarstvo-dlya-razzhizheniya-krovi-/ https://ria.ru/20180411/1518366383.html

 

Публикации

1. Ковалевский Р.А., Смирнов М.В., Кучеренко А.С., Быкова К.А., Шикина Е.В., Злотин С.Г. Organocatalytic asymmetric double addition of kojic acids to 2- nitroallylic carbonates Eur. J. Org. Chem., - (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1002/ejoc.202101435

2. Костенко А.А., Кучеренко А.С., Злотин С.Г. Recyclable C2-symmetric tertiary amine-squaramide organocatalysts: Design and application to asymmetric synthesis of γnitrocarbonyl compounds Tetrahedron, Tetrahedron, 2018, 74, 4769-4776 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1016/j.tet.2018.07.043

3. Костенко А.А., Кучеренко А.С., Комогорцев А.Н., Личицкий Б.В., Злотин С.Г. Asymmetric Michael addition between kojic acid derivatives and unsaturated ketoesters promoted by C2-symmetric organocatalysts ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY, Organic & Biomolecular Chemistry 2018, 16, 9314–9318. (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1039/c8ob02523a

4. Кочетков С.В., Кучеренко А.С., Злотин С.Г. Asymmetric synthesis of warfarin and its analogs catalyzed by C-2-symmetric squaramide-based primary diamines ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY, Org. Biomol. Chem., 2018, 16, 6423–6429 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1039/c8ob01576g

5. Кучеренко А.С., Костенко А.А., Комогорцев А.Н., Личицкий Б.В., Федотов М.Ю., Злотин С.Г C2-Symmetric Chiral Squramide – Recyclable Organocatalyst for Asymmetric Michael Reactions The Journal of Organic Chemistry, - (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1021/acs.joc.9b00252

6. Кочетков С.В., Кучеренко А.С., Злотин С.Г С2 -Симметричные амиды квадратной кислоты: синтез и применение в асимметрической реакции Михаэля. V Всероссийская конференция с международным участием по органической химии, 10-14 сентября 2018. с. 364, г. Владикавказ, V Всероссийская конференция с международным участием по органической химии, 10-14 сентября 2018. с. 364, г. Владикавказ (год публикации - 2018)

7. Кучеренко А.С. Асимметрический органокатализ - перспективное направление для медицинской химии Сборник тезисов докладов Четвёртого Междисциплинарного Симпозиума по Медицинской, Органической и Биологической Химии и Фармацевтике / под редакцией К.В. Кудрявцева и Е.М. Паниной. – М. : «Перо», 2018. – 48 с, Сборник тезисов докладов Четвёртого Междисциплинарного Симпозиума по Медицинской, Органической и Биологической Химии и Фармацевтике / под редакцией К.В. Кудрявцева и Е.М. Паниной. – М. : «Перо», 2018. – 48 с (год публикации - 2018)

8. Кучеренко А.С., Жданкина Г.М., Костенко А.А., Кузнецова О.Ю., Злотин С.Г Катализируемый хинолин замещенными хиральными 1,2-диаминами асимметрический синтез варфарина и коумахлора в воде V Всероссийская конференция с международным участием по органической химии, 10-14 сентября 2018. с. 374, г. Владикавказ, Сборник тезисов. V Всероссийская конференция с международным участием по органической химии, 10-14 сентября 2018, г. Владикавказ, с. 374 (год публикации - 2018)

9. - Вокруг варфарина Рolit.ru, - (год публикации - )

10. - Российские химики создали безопасный препарат для разжижения крови Аргументы и факты, - (год публикации - )

11. - Химики из России создали безопасное лекарство для разжижения крови РИА НОВОСТИ, - (год публикации - )

12. - Найден простой способ создания препарата для разжижения крови Газета.Ru, - (год публикации - )

Возможность практического использования результатов
Полученные в ходе выполнения проекта результаты могут быть использованы в экономической и социальной сфере, в частности для разработки новых и усовершенствования уже известных технологий получения социально значимых лекарств, превосходящих зарубежные аналоги по эффективности и конкурентоспособности на рынке. Важно, что разработанные методы позволяют селективно получать наиболее активные энантиомеры лекарств, что позволяет уменьшить их необходимую дозу и снизить возможность нежелательных побочных эффектов.