КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 16-15-10105

НазваниеИсследование молекулярных механизмов интерферон-индуцирующего, антипролиферативного, противоопухолевого и антиметастатического действия оригинальной иммуностимулирующей дцРНК.

РуководительЗенкова Марина Аркадьевна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирская обл

Период выполнения при поддержке РНФ

2016 г. - 2018 г.

Конкурс№13 - Конкурс 2016 года на получение грантов по приоритетному направлению деятельности РНФ «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-401 - Молекулярная и клеточная медицина

Ключевые словаиммуностимулирующая РНК, иммунотерапия, опухолевые и вирусные заболевания, индукторы интерферона, механизм действия

Код ГРНТИ76.31.00

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Важнейшей задачей федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями», утвержденной распоряжением Правительства Российской Федерации, является создание современных лекарственных препаратов, для борьбы с онкологическими и вирусными заболеваниями, наносящими обществу колоссальный ущерб. Иммунотерапия играет важную роль в комплексном лечении вирусных и онкологических заболеваний (особенно в послеоперационный период). Наиболее известны иммуномодулирующие препараты на основе интерферонов. Однако их применение часто ограничено такими побочными эффектами как пирогенность, аллергические реакции, опасность возникновения аутоиммунных процессов и необходимость многократного введения суточной дозы. Этих недостатков лишены индукторы эндогенного интерферона, одним из которых являются двуцепочечные РНК (дцРНК). Авторами проекта идентифицированы оригинальные двуцепочечные иммуностимулирующие РНК (исРНК), обладающие интерфероногенным, антипролиферативным, противоопухолевым и антиметастатическим действием. Последовательность исРНК защищена патентом РФ № 2391405. Целью настоящего научного проекта является проведение фундаментальных исследований, направленных на выяснение молекулярных механизмов действия иммуностимулирующей дцРНК, обладающей интерферон-индуцирующим, действием и оценка ее терапевтического потенциала как противоопухолевого и противовирусного агента. Для достижения этой цели будут поставлены следующие задачи: (i) выявление клеток-эффекторов, опосредующих терапевтическое действие исРНК (ii) определение сигнальных путей, активирующихся в клетках-эффекторах под действием исРНК и идентификация молекулярных мишеней действия исРНК (iii) создание средств доставки исРНК в клетки-эффекторы in vivo, обеспечивающих максимальную активность препарата; (iv) оценка терапевтического потенциала исРНК как противоопухолевого и противовирусного агента. Для выявления клеток эффекторов будут выделены индивидуальные типы иммунных клеток человека и определен их цитокиновый ответ на действие исРНК. Для выявления сигнальных путей будет исследована динамика изменения транскриптома клеток-эффекторов под действием исРНК и выявлены потенциальные молекулярные мишени действия исРНК. Для валидации молекулярных мишеней будут получены клеточные линии с селективно выключенными с помощью shРНК генами-кандидатами. Механизм действия будет уточнен на уровне белков по связыванию исРНК с выявленными внутриклеточными сенсорами и по фосфорилированию сигнальных белков. Для решения проблемы транспорта исРНК в клетки-эффекторы будут получены биоконъюгаты исРНК с транспортными молекулами различной природы и оригинальные катионные липосомы, обеспечивающие доставку исРНК в клетки-мишени. Будет исследована возможность локального применения исРНК: перитуморального введения исРНК для непосредственного воздействия на опухолевый узел и интраназального способа введения с целью профилактики вирусных заболеваний. Будет определен спектр опухолевых заболеваний, для которых применение исРНК наиболее эффективно, для чего будет проведен скрининг противоопухолевой активности исРНК на опухолях различного генеза и определена роль рецептора интерферонов I типа в чувствительности опухоли к исРНК. Будет изучена эффективность совместного действия исРНК с традиционными цитостатиками. Планируется оценить возможность применения исРНК для терапии иммунодефицитных состояний. Противовирусное действие исРНК будет изучено по отношению к вирусу гриппа и вирусу энцефаломиокардита мышей, при этом основное внимание будет уделено схемам профилактического и лечебного применения исРНК и проблеме преодоления рефрактерности к индукции интерферона. Успешное выполнение настоящего проекта позволит идентифицировать молекулярные мишени исРНК и выяснить опосредованные исРНК базовые механизмы регуляции опухолевого роста и метастазирования. Результаты работы по проекту могут внести значительный вклад в уже имеющийся объём знаний, необходимый для разработки противоопухолевой терапии нового поколения. Выполнение данного проекта позволит существенно расширить современные представления о взаимодействии терапевтических нуклеиновых кислот не только с клетками, но и с организмом в целом, и сформулировать принципы управления свойствами исРНК с целью получения инновационных препаратов для терапии опухолевых и вирусных заболеваний. Научная новизна проекта заключается в том, что впервые ставится задача разработки иммуностимулирующего препарата на основе коротких синтетических двуцепочечных РНК с известным молекулярным и клеточным механизмом действия. Знание механизма действия исРНК необходимо для совершенствования структуры и продвижения препарата на рынок. Кроме того, потенциал иммуномодуляторов на основе дцРНК не ограничивается только областью онкологических и вирусных заболеваний: эти препараты могут найти применение для лечения сопутствующих патологий, вызванных общим снижением иммунного статуса организма, например, при депрессии, при синдроме хронической усталости, при иммунодефицитных состояниях.

Ожидаемые результаты
Основным результатом выполнения работ по проекту будет выяснение молекулярных механизмов действия иммуностимулирующей дцРНК (исРНК), обладающей интерферон-индуцирующим, антипролиферативным, противоопухолевым и антиметастатическим действием. Будут выявлены клетки-эффекторы, опосредующие указанные биологические активности исРНК, изучено влияние исРНК на изменение паттернов экспрессии генов в клетках-эффекторах, выявлены молекулярные мишени (клеточные сенсоры) действия исРНК и пути передачи сигнала, активирующиеся под действия исРНК. Будут созданы средства направленной доставки исРНК в клетки-эффекторы. В результате полнотранскриптомного анализа будут выявлены факторы, ответственные за формирование состояния рефрактерности клеток к индукции интерферона, которое снижает эффективность иммуностимулирующего действия не только исРНК, но и любых других индукторов, а также самих интерферонов пролонгированного действия. Выявление этих белковых факторов позволит разработать средства преодоления рефрактерности в комплексной иммунотерапии. Для транспортировки исРНК в клетки-эффекторы (системная доставка, локальное применение) будут созданы конъюгаты исРНК с транспортными молекулами, а также липосомальные композиции, содержащие адресные и маскирующие группы и обеспечивающие эффективную доставку исРНК in vivo и проявление биологического действия исРНК. Использование специализированных систем доставки позволит увеличить биодоступность и эффективность действия исРНК и минимизировать дозу препарата. Будет исследован терапевтический потенциал исРНК и определены опухолевые и вирусные заболевания, для которых применение препарата на основе исРНК будет наиболее перспективно. Будут исследованы разные способы и схемы лечебного и профилактического применения исРНК, что позволит разработать рекомендации для проведения доклинических исследований. Выполнение данного проекта позволит сформулировать принципы управления свойствами исРНК с целью получения на основе исРНК инновационных препаратов для иммунотерапии опухолевых и вирусных заболеваний и предложить прототип иммуномодулирующего препарата на основе коротких синтетических двуцепочечных РНК с известным молекулярным и клеточным механизмом действия. В ходе выполнения проекта будут опубликованы 9 статей в журналах, индексируемых в Web of Science и 4 статьи в русскоязычных изданиях, индексируемых в РИНЦ. Полученные результаты будут доложены не менее, чем на 6 международных конференциях. Научно-технический задел имеющийся у авторов проекта, опыт проведения подобных исследований, подтверждённый публикациями в высокорейтинговых журналах, а также современная приборная и методическая база позволяют рассчитывать на получение результатов мирового уровня, имеющих высокую научную значимость. Уже имеющиеся данные о свойствах исРНК указывают на возможность ее практического использования для создания инновационных препаратов.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
Короткие двуцепочечные РНК в зависимости от их структуры, последовательности и метода доставки в клетки могут активировать систему врожденного и приобретенного иммунитета. Иммуностимулирующая активность нуклеиновых кислот может быть использована в противоопухолевой и противовирусной терапии. Ранее нами была обнаружена биологически активная иммуностимулирующая РНК (исРНК), которая ингибирует пролиферацию опухолевых клеток и стимулирует синтез интерферонов в клетках РВМС, а также подавляет рост и метастазирование опухолей. Исследование спектра цитокинов секретируемых клетками PBMC под действием исРНК показало, что исРНК активирует синтез интерферонов ИФН-α и ИФН-β, хемокина IP-10, но не цитокинов воспаления ИЛ-6 и ФНО-α. Это является благоприятным фактором, т.к. активация синтеза ИЛ-6 и ФНО-α приводит к развитию воспаления и способствует повреждению клеток эндотелия и микротромбообразованию. Анализ интерфероногенной активности комплексов исРНК/2X3-DOPE на индивидуальных типах иммунных клеток показал, что клетками-эффекторами, опосредующими иммуностимулирующее действие исРНК, являются B клетки, дендритные клетки и моноциты: при их трансфекции комплексами исРНК/2X3-DOPE происходит значительное повышение уровня ИФН-α в культуральной среде, тогда как активации синтеза ИФН-α Т-клетками, натуральными киллерами и макрофагами не наблюдается. Изучено влияние модификаций в исРНК на иммуностимулирующие свойства препарата. Показано, что введение аминогексильного линкера на 5’-конец первой цепи дуплекса исРНК не снижает ее иммуностимулирующие свойства in vitro и in vivo, тогда как модификация по 5’-концу второй цепи оказывает отрицательное действие на биологичекую активность исРНК. Анализ изменения уровней экспрессии 84 генов, связанных с развитием неспецифического и адаптивного иммунного ответа в клетках РВМС показал, что под действием исРНК наблюдается активация экспрессии 26 генов. Наибольший уровень активации экспрессии обнаружен для генов интерферонов I типа: ИФН-α, ИФН-β и гена хемокина IP-10. Получены сублинии клеток КВ-3-1 с чистотой не менее 95% с селективно выключенной экспрессией генов (TLR3, TLR7/8, RIGI, MDA5, NOD2, LGP2, PKR, IRF3 и IRF7) предположительно опосредующих антипролиферативное действие исРНК. Анализ скорости пролиферации сублиний KB-3-1 с селективно выключенными генами показал, что исРНК проявляет свою биологическую активность, действуя через PKR и TLR8, при этом, возможно, что LGP2 и MDA5 также участвуют в проявлении иммуностимулирующих свойств исРНК, однако блокирование их функции только частично снижает антипролефиративную активность исРНК. Исследование противовирусной активности исРНК на модели вирус гриппа показало, что комплексы исРНК/2X3-DOPE оказывают эффективное противовирусное действие при профилактической схеме лечения (введение исРНК за 6 ч до инфекции): в этих условиях наблюдается снижение титра вируса в легких мышей на 2 порядка относительно уровня у групп, не подвергавшихся лечению или получивших только раствор липосом. Лечение нормализовало показатели крови, измененные вследствие развития вирусной инфекции, такие как моноцитоз, лимфопения, повышение уровня эритроцитов и гемоглобина, что свидетельствует о снижении тяжести течения вирусной инфекции.

Публикации

1. Кабилова Т.О., Мещанинова М.И., Веньяминова А.Г., Власов В.В., Зенкова М.А., Черноловская Е.Л. Влияние химических модификаций в составе исРНК на её антипролиферативные и иммуностимулирующие свойства Биоорганическая химия, Том 43, No. 1, С. 59–67. (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1134/S1068162017010046

2. Жоров М.И., Кабилова Т.О., Власов В.В., Зенкова М.А., Черноловская Е.Л. Molecular mechanisms of antiproliferative and interferon-inducing activity of short immunostimulating RNA Сборник тезисов международной конференции, посвященной 90-летию академика Д.Г. Кнорре "Химическая биология". Новосибирск, 24-28 июля 2016, С. 163 (год публикации - 2016)

3. Кабилова Т.О., Сенькова А.В., Николин В.П., Попова Н.А., Власов В.В., Зенкова М.А., Черноловская Е.Л. Immunostimulating RNA: antitumor and antimetastatic effects Сборник тезисов международной конференции, посвященной 90-летию академика Д.Г. Кнорре "Химическая биология". Новосибирск, 24-28 июля, 2016, C. 69 (год публикации - 2016)

4. Кабилова Т.О., Шмендель Е.В., Гладких Д.В., Черноловская Е.Л., Черников И.В., Марков О.В., Маслов М.А., Зенкова М.А. Folate-stimulated delivery of nucleic acids "Targeting the RNA World" Book of abstracts. Saint-Petersburg, 1st – 5th November 2016, P. 33 (год публикации - 2016)

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
Проведен анализ данных RT-PCR профилирования генов, связанных с развитием неспецифического и адаптивного иммунного ответа, вызванного иммуностимулирующей РНК, in silico с помощью программы Cytoscape 3.5.1 с использованием плагинов iRegulon 1.3, stringApp 1.2.0, MCODE 1.4.2 и ClueGO 2.5.0 и определены возможные сигнальные пути и мастер-регуляторы, опосредующие ответ PBMC на стимуляцию исРНК. Показано, что исРНК способна модулировать в мононуклеарных клетках широкий ряд сигнальных путей, приводящих к активации NF-kB, STAT1 и IRF7 и, как результат, синтезу провоспалительных цитокинов и IFNα. Потенциальными мастер-регуляторами, контролирующими эффект исРНК в отношении PBMC, помимо указанных ТФ могут также являться CD40, паттерн-распознающие рецепторы семейства TLR и нижележащие адаптерные белки MyD88 и PI3K. С использованием сублиний клеток с селективно выключенной экспрессией генов – потенциальных мишеней исРНК показано, что исРНК проявляет свою антипролиферативную активность, действуя через рецепторы PKR и RIG-I. Анализ интерфероногенной активности комплексов исРНК с катионными липосомами in vivo показал, что при внутривенном введении мышам исРНК в комплексе как с ПЭГ-содержащими, так и с коровыми липосомами наблюдается эффективное повышение уровня ИФН-α, при этом максимальный уровень индукции наблюдается для ПЭГ-содержащих липосом Р1500 и Р2000. Следует отметить, что значительной индукции цитокинов воспаления ИЛ-6 и ФНО-α под действием препаратов исРНК не происходит. Анализ влияния способа введения комплексов исРНК с коровой системой доставки на индукцию синтеза цитокинов in vivo показал, что для проявления интерфероногенной активности исРНК более эффективным является внутривенное введение препаратов, тогда как при интраперитонеальном введении активации синтеза ИФН-α через 6 ч после инъекции не наблюдается. Следует отметить, что сам трансфекционный агент при интраперитонеальном введении активирует синтез цитокинов воспаления ИЛ-6 и ФНО-α. Анализ антипролиферативной активности исРНК in vitro на опухолях различного генеза показал, что исРНК эффективно ингибирует пролиферацию клеток лейкемии L1210 и меланомы B16, но не влияет на пролиферацию клеток гепатокарциномы G29 и лимфосаркомы RLS. Исследование противовирусной активности исРНК на модели вируса энцефаломиокардита мышей/фибробласты мышей L929 показало, что комплексы исРНК/2X3-DOPE только частично подавляют развитие инфекции, вызываемой вирусом. Вирус энцефаломиокардита мышей не чувствителен или мало малочувствителен к действию ИФН-α при профилактической схеме лечения, так как и исРНК – индуктор эндогенного ИФН-α, и циклоферон (90 мг/кг) не оказывали существенного ингибирующего действия на течение инфекционного процесса.

Публикации

1. Жоров М.И., Кабилова Т.О., Зенкова М.А., Власов В.В., Черноловская Е.Л. Molecular mechanism of antiproliferative activity of short immunostimulating dsRNA PLOS ONE, отправлена в редакцию (год публикации - 2018)

2. Кабилова Т.О., Шмендель Е.В., Гладких Д.В., Морозова Н.Г., Черноловская Е.Л., Власов В.В., Маслов М.А., Зенкова М.А. Novel PEGylated liposomes enhance immunostimulating activity of isRNA European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, отправлена в редакцию (год публикации - 2018)

3. Кабилова Т.О., Шмендель Е.В., Гладких Д.В., Черноловская Е.Л., Марков О.В., Морозова Н.Г., Маслов М.А., Зенкова М.А. Targeted delivery of nucleic acids into xenograft tumors mediated by novel folate-equipped liposomes European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, V.123, N.2018, P. 59-70 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2017.11.010

4. Марков А.В., Сенькова А.В., Варзуский Д., Саломатина О.В., Салахутдинов Н.Ф., Зенкова М.А., Логашенко Е.Б. Soloxolone methyl inhibits influenza virus replication and reduces virus-induced lung inflammation Scientific Reports, V. 7, N. 13968 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1038/s41598-017-14029-0

5. Жоров М.И., Кабилова Т.О., Власов В.В., Зенкова М.А., Черноловская Е.Л. Молекулярные механизмы антипролефиративной и интерферон-индуцирующей активности короткой иммуностимулирующей РНК Всероссийская конференция с международным участием «Биотехнология – медицине будущего», Новосибирск, 24 – 26 июля 2017 г., - (год публикации - 2017)

6. Жоров М.И., Кабилова Т.О., Власов В.В., Зенкова М.А., Черноловская Е.Л. Молекулярные механизмы антипролефиративной и интерферон-индуцирующей активности короткой иммуностимулирующей РНК IV международная конференция молодых ученых биотехнологов, молекулярных биологов и вирусологов OpenBio, Наукоград Кольцово, 24 – 26 октября 2017. Издательство Новосиб. гос. ун-та. - Новосибирск: ИПЦ НГУ, 2017, С. 230-232 (год публикации - 2017)

7. Кабилова Т., Жоров М., Сенькова А., Власов В., Зенкова М., Черноловская Е. Molecular mechanism of antiproliferative and interferon-inducing activity of immunostimulating dsRNA 13thAnnual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society. Bordeaux, France, 24 – 27 Sept. 2017., P. 51 (год публикации - 2017)

8. Сенькова А.,Кабилова Т., Черноловская Е., Зенкова М. Effeсt of composition consisting of short double-stranded immunostimulatory RNA and liposomal delivery vector 2X3-DOPE in murine melanoma model New horizons in translational medicine, V. 4 (1-4) (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1016/j.nhtm.2017.11.001

9. Шмендель Е.В., Кабилова Т.О., Морозова Н.Г., Зенкова М.А., Маслов М.А. Полиэтиленгликоль-содержащие липид, композиция на его основе с катионным амфифилом и нейтральным фосфолипидом и способ ее получения для доставки нуклеиновых кислот in vivo -, - (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
1. Биоинформатический анализ транскриптомных данных показал сходство действия исРНК с действием известных коммерчески доступных иммуномодуляторов поли(I:C) и резиквимода. Установлено, что исРНК, предположительно связываясь с RIG-I, запускает в PBMC иммунный ответ, контролирующийся мастер регуляторами – ключевым регулятором IFN type I-зависимого иммунного ответа IRF7, рецепторами ряда хемокинов и провоспалительных медиаторов, кальций-чувствительным рецептором CASR, G-белками и транскрипционными факторами SPIB, SPI1, MYF6, STAT1/2 и NF-kB. 2. Исследовано влияние введения 2’-O-метильных или 2’-F модификаций по предполагаемым нуклеазо-чувствительным сайтам исРНК на ее иммуностимулирующую активность. Показано, что введение от двух до четырех модификаций по 2’-положению рибозы, не затрагивающих 3’-конец активной цепи исРНК и 5’-конец комплементарной ей цепи, не влияет на ее интерфероногенную активность. Таким образом, показана возможность повысить стабильность исРНК в биологических жидкостях путем введения модификаций по нуклеазо-чувствительным сайтам, не снижая ее иммуностимулирующую активность. 3. Исследовано влияние длины ПЭГ на стабильность липоплексов, формируемых ПЭГ-содержащими липосомами и модельной двуцепочечной РНК (дцРНК), в плазме крови мышей при внутривенном введении. Показано, что с увеличением длины ПЭГ в липоконъюгате наблюдается увеличение времени циркуляции дцРНК в кровотоке мышей после внутривенного введения липоплексов, что позволит существенно увеличить время их циркуляции в крови и, следовательно, повысить эффективность доставки терапевтических нуклеиновых кислот в клетки-мишени. 4. Исследовано противовирусное и иммуностимулирующее действие исРНК в комплексе с ПЭГ-содержащими липосомами (P1500) на модели гриппозной пневмонии. Показано, что при введении комплексов исРНК/Р1500 происходит снижение титра вируса в легких, уменьшение тяжести и масштаба воспалительных, деструктивных и дисциркуляторных изменений в легочной ткани, вызванных вирусом гриппа, а также активация факторов неспецифической защиты в легких мышей, инфицированных вирусом гриппа. 5. Исследовано противоопухолевое действие исРНК в режиме монотерапии и в сочетании с традиционным цитостатиком дакарбазином на модели меланомы В16. Показано, что внутривенное введение исРНК в режиме монотерапии вызывает достоверное торможение роста первичного опухолевого узла. Сочетанное применение исРНК и дакарбазина не приводит к повышению эффективности лечения. При гистологическом исследовании селезенки мышей с меланомой В16 выявлено, что введение исРНК как в режиме монотерапии, так и в сочетании с дакарбазином вызывает значительную перестройку ткани селезенки, отражающую активацию иммунного ответа. При гистологическом исследовании печени мышей с меланомой В16 было показано, что монотерапия исРНК и сочетанная терапия исРНК с дакарбазином не оказывает дополнительного повреждающего воздействия и не влияет на регенераторный потенциал печени.

Публикации

1. Кабилова Т.О., Шмендель Е.В., Гладких Д.В., Черноловская Е.Л., Марков О.В., Морозова Н.Г., Маслов М.А., Зенкова М.А. Targeted delivery of nucleic acids into xenograft tumors mediated by novel folate-equipped liposomes European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, V.123, P.59 - 70. (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2017.11.010

2. Кабилова Т.О.. Шмендель Е.В., Гладких Д.В., Морозова Г.Н., Маслов М.А., Черноловская Е.Л., Власов В.В., Зенкова М.А. Novel PEGylated Liposomes Enhance Immunostimulating Activity of isRNA Molecules, N.3101, V.23, P. 1-18 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.3390/molecules23123101

3. Степанов Г., Журавлев Е., Шендер В,. Нуштаева А.. Балахонова Е., Можаева Е.. Казакин М., Коваль В., Ломзов А., Павлюков М., Мальянтс И., Жоров М., Кабилова Т., Черноловская Е., Говорун В., Кулигина Е., Семенов Д.. Рихтер В Nucleotide Modifications Decrease Innate Immune Response Induced by Synthetic Analogs of snRNAs and snoRNAs Genes, V.9, 531 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.3390/genes9110531

4. Гончарова Е., Сенькова А., Кабилова Т., Власов В., Черноловская Е., Зенкова М. Immunostimulating dsRNA enhance the resistance of C57BL mice to influenza virus International Workshop “Targeting RNA World”. - Saint-Petersburg, P. 61 (год публикации - 2018)

5. Жоров М., Кабилова Т., Власов В., Черноловская Е., Зенкова М. Molecular mechanisms of antiproliferative and interferon-inducing activity of short immunostimulating dsRNA International Workshop “Targeting RNA World”. - Saint-Petersburg, Saint-Peterburg, 2018 (год публикации - 2018)

6. Кабилова Т., Шмендель Е., Гладких Д., Черников И., Черноловская Е., Морозова Н., Маслов М., Зенкова М. Targeted Targeted delivery of nucleic acids into tumors mediated by folate-equipped liposomes International Workshop “Targeting RNA World”. - Saint-Peterburg, P. 36 (год публикации - 2018)

7. Шмендель Е., Зенкова М., Маслов М. Folate-and PEG-containing cationic liposomes to effective delivery of nucleic acids into KB-3-1 cells FEBS Open Bio, V.8, Suppl.1, P.211. (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1002/2211-5463.12453

Возможность практического использования результатов
Результаты, полученные в ходе выполнения проекта, направленного на создание иммуностимулирующих РНК, специфически активирующих иммунную систему, могут послужить основой для разработки прототипов инновационных терапевтических препаратов, в том числе персонализированных, открывающих новые возможности для терапии воспалительных и опухолевых заболеваний, а также для модуляции функций иммунной системы.