КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер 16-15-10178

НазваниеИсследование механизмов нарушения регенерации скелетной мускулатуры и патологического замещения функциональной мышечной ткани на жировую.

РуководительДмитриева Рената Игоревна, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова" Министерства здравоохранения Российской Федерации, г Санкт-Петербург

Период выполнения при поддержке РНФ

2016 г. - 2018 г.

, продлен на 2019 - 2020. Карточка проекта продления (ссылка)

Конкурс№13 - Конкурс 2016 года на получение грантов по приоритетному направлению деятельности РНФ «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 04-106 - Биология развития

Ключевые словавзрослая стволовая клетка, миобласты, скелетная мускулатура, регуляция миогенеза, регенерация, преадипоциты, регуляция адипогенеза, эпигенетический контроль, мышечная дистрофия, ламинопатия, сердечная недостаточность, инсулинрезистентность, персонализированные физические нагрузки, физическая реабилитация, биоинформатика

Код ГРНТИ34.03.37

СтатусУспешно завершен

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Выявление молекулярных механизмов регуляции патологического замещения функциональной мышечной ткани на жировую ткань является серьезной нерешенной проблемой фундаментальной медицины. Известно, что скелетные мышцы обладают значительным потенциалом к регенерации, который реализуется сателлитными клетками, локализованными между базальной ламиной и клеточной мембраной (сарколеммой) скелетного мышечного волокна. При нарушениях программы регенерации мышечная ткань деградирует и начинает замещаться жировой и фиброзной тканью. Спектр заболеваний и состояний, при которых происходит замещение мышечной ткани на жировую и фиброзную достаточно широк и включает в себя как заболевания, обусловленные генетическими нарушениями, например мышечная дистрофия и кардиомиопатии, вызванные мутациями в гене ламина LMNA/C, так и хронические заболевания, связанные с системными метаболическими нарушениями, в том числе сердечная недостаточность. Какие молекулярные механизмы отвечают за замещение мышечной ткани на жировую in vivo точно не известно, также не существует эффективных препаратов для лечения/предотвращения/замедления развития дегенеративных изменений мышечной ткани. Единственным терапевтическим подходом для замедления дегенеративных изменений в мышечной ткани является лечебная физкультура, однако, несмотря на то, что физиологические аспекты физических нагрузок исследуются на протяжении столетий, сведения о молекулярных механизмах терапевтических эффектов физических упражнений остаются ограниченными. Основной гипотезой, которую мы проверяем в предлагаемом проекте, является предположение о том, что жировая и мышечная ткани происходят из одного типа стволовой клетки и именно взрослая стволовая клетка может стать мишенью для эффективной терапии заболеваний, характеризующихся патологическим замещением функциональной ткани на жировую. Также, мы предполагаем, что эпигенетические механизмы играют важную роль как в развитии этой группы заболеваний, так и в механизмах, определяющих терапевтические эффекты физической реабилитации таких пациентов. В нашем проекте мы планируем определить роль отдельных сигнальных путей/генов в поддержании баланса между формированием жировой и мышечной клетки из клетки-предшественника при запуске естественной регенерации мышечной ткани, а также нарушения в результате которых происходит замещение мышечной ткани на жировую. Исследование будет выполнено с использованием двух моделей развития патологии: (а) дегенерация мышечной ткани как результат генетических нарушений: мутации R232E и А146D в гене ламина LMNA/C; (б) дегенерация мышечной ткани как результат системных метаболических нарушений, обусловленных хронической сердечной недостаточностью. Выявленные сигнальные пути могут стать мишенью для разработки и создания новых прогностических маркеров и терапевтических/профилактических стратегий и технологий, стимулирующих естественные регенеративные процессы мышечной ткани при патологиях, связанных с дегенерацией мышечной ткани. Общий дизайн проекта включает в себя: - Получение биопсии мышечной ткани от здоровых доноров и пациентов с сердечной недостаточностью. Забор биопсии у пациентов будет осуществляться до прохождения персонализированного курса физической реабилитации и через 16 недель после начала программы. Из материала биопсии будут получены и забанкированы: взрослые стволовые клетки мышечной ткани, образцы ДНК и РНК, препараты для иммуногистохимического анализа. Преимуществом предлагаемого проекта является возможность выполнить масштабное комплексное исследование полученного биологического материала. - Взрослые стволовые клетки мышечной ткани здоровых доноров и пациентов (сателлитные клетки и стромальные клетки-предшественники) будут охарактеризованы и использованы для получения in vitro моделей исследования механизмов дегенерации мышечной ткани, обусловленной хронической сердечной недостаточностью: будет выполнен анализ параметров миогенной дифференцировки, исследованы сигнальные пути, отвечающие за метаболизм мышечной ткани и ее регенерацию. - Изучение механизмов мышечной дегенерации, обусловленной мутациями ламина с использованием модели мышечной дифференцировки in vitro клеток линии эмбриональных миобластов человека Е6, трансдуцированных лентивирусными частицами, несущими ген ламина с мутациями R232E и А146D, которые вызывают конечностно-поясничную форму мышечной дистрофии. С использованием этой модели также будет выполнен анализ параметров миогенной дифференцировки, исследованы сигнальные пути, отвечающие за метаболизм мышечной ткани и ее регенерацию. - Для выяснения роли эпигенетических модификаций (метилирование ДНК) в развитии мышечной дегенерации при хронической сердечной недостаточности и в достижении терапевтического ответа на физические тренировки пациентов с сердечной будет выполнено полногеномное исследование метилирования ДНК с использованием образцов ДНК здоровых доноров, пациентов с хронической сердечной недостаточностью до прохождения курса физической реабилитации и после прохождения курса реабилитации. Будет исследована корреляции изменения паттерна метилирования с изменениями экспрессии РНК. Актуальность изучения механизмов мышечной дегенерации, вызванной хронической сердечной недостаточностью определяется широкой распространенностью заболевания, крайне неблагоприятным прогнозом и большими финансовыми затратами. Так, пациентов с сердечной недостаточностью только в Европейском Союзе зарегистрировано более 14 миллионов, а в России более 5 миллионов (при этом специалисты считают, что эта цифра занижена и людей, страдающих от сердечной недостаточности в России не менее 9 миллионов) и смертность в течение года в этой популяции в России остается высокой - до 26-29%. Мышечная дегенерация развивается примерно у 16% пациентов с сердечной недостаточностью и в этой когорте смертность составляет уже около 50%. Актуальность исследования механизмов развития мышечных ламинопатий продиктована крайне тяжелым течением болезни, неблагоприятным прогнозом и потенциальной возможностью разработки новых терапевтических подходов к лечению этой группы заболеваний.

Ожидаемые результаты
Основной гипотезой, которую мы проверяем в предлагаемом проекте, является предположение о том, что жировая и мышечная ткани происходят из одного типа стволовой клетки и именно взрослая стволовая клетка может стать мишенью для эффективной терапии заболеваний, характеризующихся патологическим замещением функциональной ткани на жировую. В нашем исследовании мы планируем определить роль отдельных сигнальных путей/генов в поддержании баланса между формированием жировой и мышечной клетки из клетки-предшественника при запуске естественной регенерации мышечной ткани, а также выявить сигнальные пути, отвечающие за нарушение этого баланса при заболеваниях, сопровождающихся замещением мышечной ткани на жировую. Выявленные сигнальные пути могут стать мишенью для разработки и создания новых прогностических маркеров и терапевтических/профилактических стратегий и технологий, стимулирующих естественные регенеративные процессы мышечной ткани для широкого спектра заболеваний, связанных с дегенерацией мышечной ткани.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---