Аннотация результатов, полученных в 2017 году
В 2017 году были продолжены исследования по изучению особенностей функционирования нигростриарной системы у животных с различными двигательными нарушениями, вызванными повторным опытом агрессии или негативного социального опыта в ежедневных межсамцовых конфронтациях. В поведенческих исследованиях в эксперименте на мышах принципиально и впервые было показано, что такие симптомы, как стереотипные повторяющиеся формы поведения, сниженная коммуникативность, нарушение социализации, формирующиеся под влиянием альтернативного социального опыта, и которые сопровождают развитие аутизма у людей, могут быть следствием не только каких-либо генетических влияний или болезней развития, но и формироваться под влиянием негативных факторов среды. Было показано, что аутистическая симптоматика сопровождается изменением экспрессии генов в различных отделах головного мозга, ассоциируемых в литературе с аутизмом. Стриатум был единственной структурой мозга, в которой изменили (повысили) экспрессию специфические гены, которые свидетельствуют о нарушении процессов нейропластичности в мозге. Была исследована и подтвердилась гипотеза о существовании гена, обладающего наибольшей экспрессией, в качестве драйвера на примере гена Apoe гена: используя данные РНК-Seq, полученные на модели хронического социального стресса, была выявлена значительная позитивная координация в работе семи соседних генов в локусе ApoE в пяти областях мозга. Проверялась также гипотеза, что в рамках одного отдела мозга, также могут существовать высокоэкспрессирующиеся гены с аналогичной функцией. Кандидатом был выдвинут ген Ppp1r1b, который обладает высокой экспрессией именно в дорсальном стриатуме (но не в других отделах мозга), экспрессия которого снижалась у животных с негативным социальным опытом. В процессе обработки данных транскриптомного анализа были выявлены генные сети, вовлеченные в этот процесс. Если в последующих исследованиях будет доказано, что этот ген является координатором многих молекулярных событий, которые происходят в дорсальном стриатуме, приводя к нарушению моторики, то это даст основание рассмотреть его наиболее перспективное значение в качестве мишени воздействия при разработке методов фармакологической коррекции нарушений психомоторной активности. В 2017 году опубликовано и принято к печати со ссылкой на РНФ: 1 монография, 5 статей и тезисы. Ссылки на источники в открытой печати: https://www.degruyter.com/view/j/jib.ahead-of-print/jib-2017-0024/www.degruyter.com/view/j/jib.ahead-of-print/jib-2017-0024/jib-2017-0024.xml http://www.europeanneuropsychopharmacology.com/article/S0924-977X(17)31260-9/fulltext http://www.europeanneuropsychopharmacology.com/article/S0924-977X(17)31263-4/fulltext http://www.europeanneuropsychopharmacology.com/article/S0924-977X(17)31258-0/fulltext https://www.elsevier.com/books/molecular-genetic-and-statistical-techniques-for-behavioral-and-neural-research/gerlai/978-0-12-804078-2?start_rank=1&sortby=sortByDateDesc&imprintname=Academic%20Press

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Для работы над проектом была использована база данных дифференциально экспрессирующихся генов в мозге самцов мышей с нарушением психомоторного поведении, вызванного повторным опытом агрессии и хроническим социальным стрессом в ежедневных агонистических взаимодействиях. Исследовались нейрогеномные изменения в дорсальном стриатуме и других отделах мозга у агрессивных и депрессивных особей, демонстрирующих гипер- и гипоактивность, соответственно. Полный транскриптомный анализ (RNA-Seq) выполнен ЗАО Геноаналитика (http://genoanalytica.ru/, Moscow). Впервые было показано в стриатуме существование 3 разных кластера генов, связанных с нейронами, на которых расположены D1- и D2- рецепторы, причем ген PPP1r1b (DARPP32), обладая максимальной экспрессией только в этом отделе, является координатором (driver) всех молекулярных событий, приводя к нарушению моторики. Впервые была выявлена отделоспецифичная аберрантная экспрессия коллагеновых генов Col* в пяти структурах головного мозга у животных с нарушением психомоторного поведения, различаясь у животных с гипер- и гипоактивностью, что свидетельствует о ремоделировании экстраклеточного матрикса в мозге при развитии психонейропатологии. Были выделены преимущественные категории генных онтологий списков всех дифференциально экспрессирующихся генов семейства Slc*, кодирующих различные белки–транспортеры в отделах мозга у самцов мышей с двигательными нарушениями. Данные свидетельствуют о нарушении поступления натрия, цинка, глюкозы, а также различных нейротрансмиттеров, в частности, глутамата в клетки в различных отделах мозга. Подробное исследование дифференциально экспрессирующихся митохондриальных генов подсемейства Slc25* выявило зависимость изменения их экспрессии от функции отдела головного мозга и типа патологии, развивавшейся у мышей с двигательными расстройствами. Статистически значимые корреляции между экспрессией большинства митохондриальных генов Slc25* и миторибосомальных генов Mrps и Mrpl свидетельствовали о том, что измененная экспрессия генов Slc25* может служить индикатором митохондриальной дисфункции в мозге, сопровождающей развитие многих неврологических и психоэмоциональных заболеваний. Исследование дифференциальной экспрессии генов Slc6a*, кодирующих переносчики аминокислот показало повышение экспрессии большинства ГАМКергических Slc6a* генов в гипоталамусе, гиппокампе и стриатуме депрессивных мышей и в гипоталамусе агрессивных самцов. В ядрах шва среднего мозга и вентральной тегментальной области специфически и противоположно изменили свою экспрессию моноаминергические гены. Показано, что в дорсальном стриатуме снижение моторной активности у депрессивных мышей сопровождается up-регуляцией экспрессии генов-переносчиков ГАМК, а также глицина. При этом основные изменения у агрессивных и депрессивных животных происходят, скорее всего, на уровне метаболизма и рецепции в глутаматергической и ГАМКергической системах. В 2018 году подготовлено и принято к печати 6 публикаций.