Аннотация результатов, полученных в 2017 году
Проект направлен на изучение долгосрочных возрастных траекторий индикаторов здоровья, изучение динамики маркеров «биологического возраста» при старении, анализ связи с хронологическим возрастом биомаркеров (возраста) и показателей функционального состояния и здоровья в пред- и пенсионном периоде в российской популяции. Отчетный период посвящен гармонизации базы данных долгосрочного наблюдения путем комбинации данных трех серийных исследований; моделированию траекторий возраст-зависимых индикаторов здоровья; расширению анализа молекулярных биомаркеров возраста (путем серийных измерений); новому обследованию интенсивной выборки для оценки дополнительных возраст-зависимых фенотипов (офтальмологическое здоровье, вероятность остепоретических переломов по шкале FRAX, миокардиальная функция, фибрилляция предсердий); продолжению сбора конечных точек в когорте (инфаркт миокарда, мозговой инсульт, сахарный диабет, фатальный рак) и анализу с интеграцией имеющихся и новых данных. База когорты на сегодня включает три обследования (2015-17, n=3838, 2006-08, n=6182 и 2003-05, n=9360), переменные гармонизированы для анализа долгосрочных изменений. База включает возрастно-зависимые индикаторы, хронические заболевания, биомаркеры и небиологические ковариаты: показатели здоровья (“превалентные” хронические неифекционные заболевания (ХНИЗ) и сердечно-сосудистые заболевания (CCЗ), история переломов костей; артериальной гипертензии (АГ), дислипидемий и сахарного диабета (СД); объективные измерения; когнитивные функции (КФ); физическое (ФФ) и социальное функционирование и качество жизни; социально-демографические и пенсионные характеристики; «конечные точки» в когорте за 12 лет; ультразвуковые сосудистые и эхокардиографические фенотипы в «интенсивной» подвыборке; биомаркеры окислительной и антиоксидантной активности в подвыборке; молекулярно-генетические маркеры «биологического» возраста в подвыборке (длина теломер, количество копий митохондриальной ДНК, профиль метилирования ДНК). В отчетном году проводилось дополнительное обследование интенсивной выборки по разделам: офтальмологическое здоровье, вероятность остепоретических переломов по шкале FRAX, воспроизводимость ультразвукового обследования. Доступный объем - 800 человек, обследовано 30% (n=220), сформирована рабочая база (n=134) для предварительных оценок на отчетном этапе. Моделирование траекторий возрастных изменений индикаторов здоровья. Выполнено моделирование траектории по трем серийным измерениям САД и ДАД (9322, 5104 и 2883 чел) с использованием техники MLM [Hox & Stoel 2005]. Периоды наблюдения - 3 года и 12 лет. Долгосрочные результаты показали разнонаправленную динамику повышения САД и снижения ДАД с возрастом и различную скорость (slope). Увеличение САД и происходили с меньшей большей скоростью в старших группах по сравнению с референсной, а снижение ДАД – с большей. При гипотензивной терапии скорость прироста АД с возрастом была ниже, чем без терапии, независимо от пола и возраста. Полученные результаты согласуются с данными Framingham Study [Franklin SS at al., 1997, 2012], исследованием 8 когорт в Объединенном Королевстве [Wills AK. et al., 2011]. Изменяемость скорости прироста САД предполагает модифицируемость детерминант прироста САД при старении и возможность профилактического вмешательства. Молекулярно-генетические маркеры. Метилирование ДНК. Оценивали связи хронологического возраста и эпигенетического возраста на основе метилирования ДНК [Horvath S. et al. 2013] с функциональными возраст-зависимыми индикаторами. Анализ метилирования ДНК выполнен на образцах базового скрининга (n=94) в лаборатории Illumina Cambridge Ltd, UK. “Эпигенетический возраст” коррелировал с хронологическим (r=0,5) во всем диапазоне и был выше, чем хронологический возраст. Ассоциации между эпигенетическим возрастом и когнитивными функциями (КФ) и физическим функционированием (ФФ) оценивали в линейной регрессии. Показатели КФ были погранично обратно связаны с эпигенетическим возрастом в нестандартизованной модели. После стандартизации коэффициенты снизились до незначимых (с отрицательным знаком). Предварительно, эпигенетический возраст отрицательно коррелировал с ФФ (p=0.013), но в стандартизованной регрессии коэффициенты были положительны и недостоверны. Полученные результаты неоднозначны, планируется дополнить проспективную точку по метилированию ДНК и модифицировать анализ. Длина теломер лейкоцитов. Длина теломер лейкоцитов (ДТЛ) оценена в интенсивной выборке в серийных измерениях при стандартизации. Исследовано 1234 чел. 45-69 лет (базовая точка), 1018 чел. 57-82 года (третья точка), 903 чел. имели серийные оценки. Средняя ДТЛ уменьшалась со средним декрементом -0,04 в год (р<0,001); у женщин была больше, чем у мужчин в обеих точках независимо от возраста и курения. Обнаружены обратные корреляции ДТЛ у мужчин с возрастом, курением, прямые - с ростом, параметрами внешнего дыхания (базовая точка), прямые корреляции с ХСЛВП и потреблением алкоголя (третья точка). У женщин ДТЛ обратно коррелировала с возрастом, пульсовым АД, и метаболическими показателями - отношением талия/бёдра (базовая точка); отрицательно - с индексом атерогенности (третья точка). ДТЛ у женщин обратно ассоциировалась с историей АГ, болезнями опорно-двигательного аппарата, желчнокаменной болезнью независимо от возраста и курения [Maximov VN.et al,, 2017]. Половозрастные зависимости ДТЛ и связи с факторами риска согласуются с рядом работ в США, Германии (ESTER), китайской когорты CLPTM1L-TERT.. Получены новые результаты по прогностическому значению ДТЛ в отношении риска ССЗ и смертности. Лица с короткими ДТЛ (1 квартиль) имели независимый достоверно более высокий риск смерти от всех причин (HR=1,5), от некардиоваскулярных причин (HR=1,6) и погранично повышенный риск ИБС (HR=1,4). Количество копий митохондриальной ДНК. Относительное количество копий митохондриальной ДНК в лейкоцитах периферической крови (мтДНК) оценено в интенсивной выборке в серийных измерениях при стандартизации. Среднее количество копий мтДНК не отличалось у мужчин и женщин по базовой точке. В диапазоне 57-82 года количество копий мтДНК было обратно связано с возрастом, у мужчин показатель мтДНК был меньше, чем у женщин. Обнаружены прямые корреляции количества копий мтДНК у мужчин с параметрами внешнего дыхания, ХСЛВП, обратные – с курением (базовая точка); прямая - с физической активностью и обратная - с возрастом и ЧСС (третья точка). Количество копий мтДНК в возрасте 57-82 года коррелировало с курением и метаболическими факторами, измеренных ранее. У женщин количество копий мтДНК в третьей точке обратно коррелировало с метаболическими показателями, возрастом, ЧСС, измеренными в старшем возрасте и исходно. Среди мужчин количество копий мтДНК было также обратно связано со стенокардией напряжения и гиперхолестеринемией независимо от возраста. Среди женщин относительное количество копий мтДНК отрицательно связано с сахарным диабетом независимо от возраста [Maximov VN.et al,, 2017]. Субклинические сосудистые фенотипы. Проанализированы связи каротидных фенотипов (толщина интимы-медии, ТИМК; атеросклеротические бляшки, АСБ) в интенсивной выборке в серийных измерениях с молекулярными биомаркерами - ДТЛ и количеством копий мтДНК. Обследовано 955 чел. (третья точка), 773чел. (базовая точка), из них 526 имели серийные оценки. Среднегодовой инкремент ТИМК СА составил у мужчин +0,020 мм; у женщин +0,035 мм. У мужчин: базовая ДТЛ обратно коррелировала с ТИМК в 3-й точке, приростом ТИМК за 12 лет и среднегодовым инкрементом. Были отрицательно связаны проспективные ДТЛ и ТИМК. У женщин проспективная ДТЛ отрицательно коррелировала с базовой ТИМК. В регрессионном анализе прогрессия ТИМК (дихотомизированный показатель) у мужчин ассоциировалась с более короткими базовыми ДТЛ (p=0,028) и более короткими проспективными ДТЛ (2-3 квартиль) с показателем относительного риска 3,3-3,6 (p=0,034-0,051) независимо от других факторов. У мужчин с базовыми АСБ проспективные ДТЛ были короче (p=0,035) независимо от возраста и курения [Ryabikov A.,et al., 2017] Базовое число копий мтДНК у мужчин погранично положительно коррелировало с соотвествующей ТИМК и среднегодовым инкрементом ТИМК; у женщин базовое и проспективное число копий мтДНК обратно коррелировали с базовой ТИМК (p=0,040; p=0,003) и имели пограничную обратную связь с конечной ТИМК; проспективное мтДНК положительно ассоциировалось с приростом ТИМК за период наблюдения. В целом, корреляции сосудистых фенотипов с числом копий мтДНК были неоднозначны и непоследовательны. В литературе связи ТИМК, АСБ и длины теломер оцениваютcя противоречиво; полученные в проекте данные обнаружили ассоциации длины теломер с прогрессирующим атеросклерозом (бляшки, прогрессия ТИМК), независимо от прочих факторов, являются новым результатом и предполагают общие механизмы в патогенезе укорочения теломер и агрессивного течения атеросклероза. Расширение исследования возраст-зависимых фенотипов. Офтальмологическое здоровье. В интенсивной выборке изучен возрастной градиент качества зрения и его ассоциации с ССЗ и ХНИЗ у лиц 58-82 лет. Коррекцию зрения используют 90% участников, частота коррекции для близи/комбинированной нарастает с возрастом. С увеличением возраста ассоциировалось ухудшение качества зрения для дали, ухудшение качества зрения для близи (с коррекцией) было недостоверным. Снижение остроты зрения вдали ассоциировалось с наличием ССЗ и сахарного диабета (p=0.039) независимо от пола и возраста. Снижение остроты зрения вблизи независимо ассоциировалось с наличием ССЗ (p=0.036) [Мунц ИВ и соавт, 2018 в печати].В новом обследовании оценили распределение офтальмологических заболеваний. У лиц 58-82 лет частота возрастной макулярной дегенерации составила 16,7%, глаукомы 9,0%, диабетической ретинопатии 6,1%, катаракты 73,8%, гипертензивной ретинопатии 60,6%. С возрастом увеличивалась частота катаракты (от 55% до 95% в старшей группе) и глаукомы (от 5% до 25%). Анализ офтальмологических параметров при старении планируется на следующем этапе проекта. Переломы крупных костей. Шкала Frax. Частота переломов запястья в возрасте 58-82 года составила 5,7% у мужчин и 17% у женщин, переломов шейки бедра - 1,1 % и 0,8%. Прирост с возрастом в диапазоне 58-82 отмечен у женщин для перелома запястья. В интенсивной выборке переломы крупных костей в анамнезе были у 60%. Частота новых переломов за 12 месяцев составила 4,4% и увеличивалась с возрастом до 12,5%. Шкала Frax 10-летнего риска остеопоротических переломов составила по риску основных переломов 5,8%(2,3), переломов проксимального отдела бедра (ППОБ) - 1,3%(0,8). В категорию «среднего риска» по шкале вошли 5,9% участников, «низкого риска» - 94%. Доля категории среднего риска и показатель Frax были выше у женщин, чем у мужчин (оценка 11,6% против 5,5%. В нашем исследовании возрастной градиент частоты переломов согласуется с данными других популяций. Оценки связи ретроспективной шкалы Frax с риском переломов за 10 лет на данном этапе неинформативна, будет возможна на этапе 2018. Фибрилляция предсердий (ФП). В выборке 58-82 лет распространенность ФП составила 2,3% и была выше у мужчин. Частота ФП увеличивалась с возрастом у мужчин до 7,7%, у женщин до 3,8% (в 75-79 лет). Оценка динамики ФП показала последовательный рост частоты ФП у мужчин, начиная с 50 лет, у женщин - на 5 лет позже [Shapkina M, 2017], а в старшем диапазоне пик прироста частоты ФП после 75 лет для обоих полов. Возрасто-зависимая частоты ФП и ассоциация с мужским полом показаны во многих исследованиях. В нашей популяции частота ФП была ниже, чем в Роттердамском и Германском исследованиях и сопоставима с данными ATRIA (США). Систолическая и диастолическая функция левого желудочка. Оценен возрастной градиент параметров систолической и диастолической функции левого желудочка (СФЛЖ, ДФЛЖ). Фракции выброса (EF) снижалась после 70 лет. На основе современных модальностей оценена деформация миокарда: продольный глобальный стрейн (GLS) составил -18,7% (3,79) у мужчин был ниже, чем у женщин (p=0,005); скорость деформации (GSR) не различалась по полу. GLS и GSR снижались после 70 лет. Трансмитральные параметры ДФЛЖ не имели значимого возрастного градиента; но e’митрального кольца (TVI) снижалась с возрастом. В итоге, современные индикаторы СФЛЖ и ДФЛЖ имеют градиент снижения в пожилом возрасте и могут быть использованы как маркеры ранней оценки дисфункции миокарда. На этом основании, оценена связь параметров деформации ЛЖ с АГ и при АГ выявлено снижение GLS и GSR независимо от возраста и пола (0,008; 0,001). Среди гипертензивных лиц наиболее низкие параметры GLS и GSR ассоциированы с «неэффективным лечением» АГ [Malyutina S, Guseva V., 2018 in press]. Возрастное снижение деформации ЛЖ показано в некоторых крупных исследованиях (HUNT, 2010) и не получено другими (Framingham Heart Study, 2013). В рекомендациях ASE и EACVI, 2015 на сегодня используется “рабочий” норматив GLS -20%. Данные проекта могут дополнить критерии деформации ЛЖ. В отчетном периоде проведен международный семинар (со школой молодых ученых) по теме «Детерминанты здоровья при старении: развитие анализа»» (семинар 6) http://iimed.ru/news.html (мероприятия). Результаты проекта представлены на Российском национальном Конгрессе кардиологов, Санкт-Петербург, 2017; Конгрессе EuroPrevent 2017 (ESC) Малага, 2017; Конгрессе EUPHA, Стокгольм, 2017; 21-м Конгрессе Чешского Общества по атеросклерозу (CZAT), Прага, 2017; III Всероссийском эндокринологическом конгресса с международным участием, Москва, 2017; VIII Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук», Тюмень, 2017, Х Юбилейной международной конференции «Профилактическая кардиология, Москва 2017. Опубликованы 6 статей (1 статья принята в печать) и 5 тезисов докладов (по необходимым критериям цитирования).

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Проект направлен на изучение долгосрочных возрастных траекторий индикаторов здоровья, изучение динамики маркеров «биологического возраста» при старении, анализ связи с хронологическим возрастом биомаркеров (возраста) и показателей функционального состояния и здоровья в пред- и пенсионном периоде в российской популяции. Отчетный период посвящен моделированию траекторий возраст-зависимых индикаторов здоровья на основе гармонизированной базы данных трех серийных обследований когорты; завершению обследования интенсивной выборки для оценки дополнительных возраст-зависимых фенотипов (офтальмологическое здоровье, риск остепоретических переломов по шкале FRAX) и оценку воспроизводимости ультразвуковых измерений; расширению анализа молекулярных биомаркеров возраста (метилирования ДНК); продолжению сбора конечных точек в когорте (инфаркт миокарда, мозговой инсульт, сахарный диабет, рак) и анализу с интеграцией имеющихся и новых данных. База когорты на сегодня включает три обследования (2015-17, n=3898, 2006-08, n=6182 и 2003-05, n=9360), переменные гармонизированы для анализа долгосрочных изменений. База включает возрастно-зависимые индикаторы, хронические заболевания, биомаркеры и небиологические ковариаты: показатели здоровья (“превалентные” хронические неифекционные заболевания (ХНИЗ) и сердечно-сосудистые заболевания (CCЗ), история переломов костей; артериальной гипертензии (АГ), дислипидемий и сахарного диабета (СД); объективные измерения; когнитивные функции (КФ); физическое (ФФ) и социальное функционирование и качество жизни; социально-демографические и пенсионные характеристики; «конечные точки» в когорте за 13 лет; ультразвуковые сосудистые и эхокардиографические фенотипы, фибрилляцию предсердий, офтальмологические фенотипы, риск остеопоретических переломов в «интенсивной» подвыборке; молекулярно-генетические маркеры «биологического» возраста в подвыборке (длина теломер, количество копий митохондриальной ДНК, профиль метилирования ДНК). Моделирование траекторий возрастных изменений индикаторов здоровья. Выполнено моделирование траекторий по трем серийным измерениям показателей когнитивных функций, физического функционирования, факторов риска ССЗ и ХНИЗ и суммарных показателей ХНИЗ с использованием техники MLM [Hox & Stoel 2005]. Периоды наблюдения - 3 года и 12 лет. В долгосрочном анализе за 12 лет показатели физического функционирования (ФФ) снижались во всех возрастных группах и с большей скоростью (slope) - в старших группах (60 лет и старше исходно). Для когнитивных функций (КФ) происходило снижение вербальных функций и концентрации внимания в старших группах. В зависимости от пола и образования большинство параметров КФ исходно были выше у женщин и лиц с высшим образованием; скорость снижения КФ была схожа в группах образования, но была достоверно выше у мужчин для показателей памяти и концентрации внимания (p<0.05). Исходно мужчины и лица с высшим образованием имели более высокие параметры ФФ, скорость снижения ФФ при старении была выше у мужчин и не зависела от уровня образования. В то же время, при сопоставлении изолированно второго и третьего обследований (9 лет) уровень образования и экономическая активность модифицировали траектории когнитивных функций: уровень образования был обратно связан со скоростью снижения отсроченного воспроизведения, статус экономически неактивного ассоциировался со снижением вербальных функций и концентрации внимания по сравнению с экономически активными. В долгосрочном анализе за 12 лет показатели общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛНП) и ХСнеЛВП снижались при старении независимо от пола, липидснижающей терапии и других факторов во всех 5-летних группах. Напротив, уровни ТГ возрастали в более молодых группах, представляли плато и снижение в группах старше 60 лет исходно. Среди курящих ОХС, ХСЛНП и ХСнеЛВП имели менее выраженное снижение; траектории ТГ были разнонаправлены с увеличением у курящих и снижением у некурящих. Среди принимающих липидснижающую терапию ОХС, ХСЛНП и ХСнеЛВП имели более выраженное снижение; траектории ТГ были разнонаправлены со снижением у принимающих терапию и плато или повышением у нелеченных. Наши данные близки результатам ARIC study, где за 9 лет наблюдения показано снижение ОХС, ХСЛНП, стабильный уровень ХСЛВП и увеличение ТГ [Lutsey P., et al., 2012]. Полученное нами увеличение ТГ с возрастом в группах младше 60 лет важно в контексте современных данных о более сильном предиктивном значении повышения ТГ и нового индикатора ХСнеЛВП в отношении риска ССЗ, чем ОХС или ХСЛНП [Puri, 2016]. Курение и липидснижающая терапия модифицируют траектории липидов при старении. Долгосрочный анализа уровней артериального давления (АД) показал разнонаправленную динамику САД и ДАД с возрастом и различную скорость. Увеличение САД независимо от пола и лечения происходило во всех 5-летних группах. Снижение ДАД происходило с большей скоростью в старших группах. Полученные зависимости АД согласуются с данными Framingham Study [Franklin SS at al., 1997, 2012], FALCon Collaboration Group [Muniz-Terrera G. et al., 2016]. Гипотензивная терапия и учет индекса массы тела модифицируют траектории уровней АД при старении; среди компонентов питания высокое потребление фруктов не связано с наклоном кривой, однако сохраняет более низкий прирост САД при старении. Моделирование траекторий суммарного показатели ХНИЗ показало увеличение независимо от пола во всех 5-летних группах (p<0.001) c более высокой скоростью в молодой (50-54 лет) и самой старшей группе (>65лет). Факт приема гипотензивной или липидснижающей терапии модифицировал траектории со снижением скорости накопления хронических заболеваний. Эпигенетический возраст по данным метилирования ДНК. Оценивали связи между эпигенетическим возрастом (epigenetic age, EA) на основе анализа метилирования ДНК [Horvath S. et al. 2013] и хронологическим возрастом, функциональными возраст-зависимыми индикаторами (когнитивные функции, КФ; физическое функционирование, ФФ) и субклиническими сосудистыми фенотипами. Анализ профиля метилирования ДНК выполнен в подгруппе n=94 (Illumina, EPIC850k Beadchip) . Эпигенетический возраст имел сильную корреляцию с хронологическим возрастом во всем возрастном диапазоне (r=0,58, p<0.001); EA был выше хронологического, ускорение EA по сравнению с хронологическим возрастом уменьшалось при старении. EA не ассоциировался с базовой длиной теломер (ДТЛ), но был связан с проспективной ДТЛ (p<0.001). EA достоверно не ассоциировался с числом копий мтДНК. Показатели КФ были погранично обратно связаны с эпигенетическим возрастом, но после стандартизации коэффициенты снизились до незначимых (при сохранении отрицательного знака). Отрицательное направление согласуется с гипотезой о связи увеличения EA со снижением когнитивных функций, но требует дальнейшего анализа с выделением экстремальных категорий фенотипов. Оценены связи базового эпигенетического возраста с субклиническими сосудистыми фенотипами (толщина интимы-медии сонных артерий, ТИМ, ее прирост и среднегодовые темпы прироста за период наблюдения, наличие атеросклеротических бляшек, АСБ), измеренными в базовой точке и проспективно через 12 лет (94 чел. 81 с серийными сосудистыми измерениями). В выборке не выявлено корреляций между показателем исходного эпигенетического возраста (EA1) и исходной ТИМ1, проспективной ТИМ3, скоростью прироста каротидной ТИМ в год и наличием АСБ. В мультивариантных моделях логистической регрессии протестированы ассоциации EA, разленнонного на квартили с дихотомизированным показателем прогрессии ТИМ (прирост выше среднего инкремента за 12-лет). Прогрессия ТИМ регистрировалась достоверно чаще в IV квартили EA независимо от пола, проспективного возраста, курения, систолического АД, уровня ОХС и глюкозы, наличия АСБ (p=0,041). Результаты согласуются с единичным опубликованным аналогичным результатом [Roetker NS et al.,2018 ARIС]. В целом, полученные данные подтверждают ускорение эпигенетического возраста по сравнению с хронологическим. Показаны связи ЕА с другими молекулярными маркерами возраста (длина теломер) и выявлены новые ассоциации ЕА с прогрессией субклинического атеросклероза. Исследование возраст-зависимых фенотипов Офтальмологическое здоровье. На основе обследование интенсивной выборки (n=910), построена база данных комплексного офтальмологического обследования. Распространенность катаракты составила 70,8%, возрастной макулярной дегенерации (ВМД) - 26,5%, глаукомы -5,0 %, диабетической ретинопатии (ДР) – 2,1%, гипертонической ретинопатии (ГР)- 79,2%, распространенность прочих офтальмологических заболеваний -13,5%. Оценка возрастного градиента в декадных группах показала увеличение с возрастом распространенности катаракты (от 44% до 100%, p<0,001) и ВМД (от 8% до 80%, p=0,003). Частота ГР высока уже в возрасте младше 60 лет. Частота ДР и глаукомы существенно не менялась в изучаемом возрастном диапазоне. Выполнен анализ коморбидности ССЗ и ХНИЗ с офтальмологическими заболеваниями (ОЗ). Артериальная гипертензия (АГ) сопровождалась ГР в 88 % случаев, ассоциация не зависела от других факторов (p<0,001). Сахарный диабет (СД) сопровождался ДР в 10 % случаев, ассоциация была независимой от других факторов (p=0.008). Кумулятивный показатель ХНИЗ независимо связан с частотой катаракты (p=0,024) и ГР (р=0,002). ХНИЗ и ССЗ не были ассоциированы с частотой глаукомы или ВМД. Среди ХНИЗ наличие новообразований и болезней опорно-двигательного аппарата (ОДА) ассоциировались с частотой ДР (p=0,041 и p=0,005). Связь АГ с частотой ГР и с частотой катаракты соответствует большинству исследований [Ding J. et al., 2014;Younan C. et al., 2003]. Ассоциация ОДА c ДР может быть связана с риском переломов вследствие ОП при СД 2 [Janghorbani M, et al., 2009]. Выявлена существенная частота офтальмологических заболеваний в Российской популяции и определены варианты их коморбидности с ССЗ и ХНИЗ с офтальмологических заболеваний. Эти данные имеют практическое значение для профилактики осложнений хронических заболеваний в стареющей популяции. Риск остеопоретических переломов. Шкала Frax. Проведен ретроспективный сбор данных о новых случаях остеопоротических (ОП) переломов, случившихся в течение 10 лет после базового обследования и выполнен ретроспективный анализ 10-летнего риска переломов по шкале FRAX. За 10 лет наблюдения ОП переломы имели 9,6% человек (у женщин в 4 раза чаще, чем у мужчин, р=0,001). При ретроспективной оценке 10-летние риски ОП переломов по шкале FRAXсоставили: 76,1% (низкий), 20,4% (средний), 2,1% (выше среднего, точка вмешательства), 1,4% (высокий). Риск ОП переломов увеличивался с возрастом и был выше у женщин. Фактическая частота переломов за 10 лет возрастала в группах риска FRAX (от низкого к высокому) от 8% до 25%, p=0,049. Профиль факторов риска переломов у мужчин включал ИМТ, историю переломов и историю переломов у родителей, у женщин – ИМТ, историю переломов у родителей и гипотиреоз При валидизации шкалы FRAX по критерию выше рекомендуемой российской точки вмешательства получена невысокая чувствительность (Se) в отношении 10-летнего риска переломов - 9,1% и высокая специфичность (Sp) - 97,1%. В ROC-модели оптимальная отрезная точка составила 7,65% (Se 61,8%,Sp 66,3%). Для российской популяции точка вмешательства предложена РАОП по данным травматологических клиник [Лесняк ОМ . 2014]. Наше исследование популяционной когорты показало низкую чувствительность российской модели FRAX при высокой специфичности. Определена отрезная точка с оптимальным балансом чувствительности и специфичности для выявлении риска перелома по алгоритму FRAX и этот показатель может быть рекомендована к калибровке в других российских регионах. Субклинические кардиоваскулярные фенотипы и молекулярные маркеры возраста. Исследованы структурно функциональные миокардиальные фенотипы: гипертрофии миокарда (масса миокарда левого желудочка, LVMM и индекс, LVIMM), систолической функции (фракция выброса ЛЖ в М-режиме и по Simpson, LVEF и LVEFb; деформация и скорость продольной деформации миокарда ЛЖ, GLSendo, GSR), диастолической функции ЛЖ (индекс скоростей трансмитрального диастолического потока, e/a; скорость пика е’ тканевого допплера митрального кольца, усредненная по септальной и латеральной стенке, e’seplat; индекс объема левого предсердия, LAVI) на выборке 976 чел (55-84 лет). Выполнен анализ их ассоциаций с длиной теломер (ДТЛ) и количеством копий митохондриальной ДНК (мтДНК). Индикаторы гипертрофии миокарда отрицательно ассоциировалось с длиной теломер (LVMM и LVIMM) и были погранично связаны со скоростью их укорочения и количеством копий митохондриальной ДНК (LVIMM). Манифестные показатели систолической функции ЛЖ были выше при больших длине теломер (LVEF) и количества копий митохондриальной ДНК (LVEFb). Показатели ранней систолической дисфункции ЛЖ (снижение деформации GLSendo и GSR) были менее выражены при большем количестве копий митохондриальной ДНК. Среди маркеров диастолической функции ЛЖ, объем левого предсердия погранично возрастал при уменьшении длины теломер. Направление связей миокардиальных фенотипов с молекулярными маркерами возраста соответствует ожидаемому. Результаты предполагают общие возраст-зависимые механизмы в патогенезе укорочения теломер и поражения миокарда, как органа-мишени при развитии ССЗ или в процессе старения. Количество копий мтДНК является маркером митохондриальной репликации и клеточных энергетических резервов [Ashar et al., 2015], что объясняет ассоциации биомаркера с миокардиальными структурно-функциональными фенотипами. Результаты согласуются со свежими данными по обратной связи количества копий мтДНК с сердечной недостаточностью [Huang et al., 2016], функцией ЛЖ и проспективным увеличением массы миокарада [Knez et al., 2016]. Когортные оценки. Популяционная когорта исследования рекрутирована в 2003-2005гг (45-69 лет). Сбор конечных точек проводилии на основе двух повторных обследований, почтовых опросов, регистров инфаркта миокарда (ИМ), мозгового инсульта (МИ), сахарного диабета (СД), рака и смертности. Период наблюдения составил в среднем 12.5 лет (от момента включения участника до конца 2016 г); выявлено 1200 «новых» (incident) случаев ИМ и острого коронарного синдрома; 359 новых случаев МИ (включая транзиторные ишемические атаки); 595 случая смерти от ССЗ; 891 новых случая СД; 352 новых случаев рака (отобранных 4-х локализаций). Оценка риска сахарного диабета. За 12,5 лет наблюдения в когорте (8247 человек без исходного СД2) зарегистрированы 891 (10,8%) новых случай СД2. В мультивариантной модели регрессии Cox 12 летний риском СД2 был достоверно ассоциирован с абдоминальным ожирением (HR =3,84), гиперТГ (HR = 2,3), гипо-ХС-ЛВП (HR =2,1), семейным анамнезом СД (HR=1,65), женским полом (HR =1,37), начальным образованием (HR =1,25). Результаты Новосибирской когорты согласуются с данными крупного проекта FINDRISK [Abouzeid M. et al., 2015] и рядом проспективных исследований [Altan Onat et al., 2006; H.Harati et al.,2009]. Оценка риска рака (4х локализаций). Проект включает анализ 4 локализаций рака (колоректальный рак, КРР; рак желудка, РЖ; рак груди РМЖ; рак легких, РЛ). За период наблюдения выявлено 885 новых случаев рака в целом (352 новых случаев 4х локализаций). В мультивариантных моделях пропорционального риска Cox получены ассоциации увеличения возраста с риском КРР у мужчин и женщин, с РЛ у мужчин и РМЖ у женщин. Текущее курение достоверно увеличивает риск РЛ у мужчин(в 5,5 раз и курение в прошлом -в 3 раза, а также риск РМЖ у куривших в прошлом женщин в 3,2 раза. Риск РЛ независимо ассоциирован у мужчин с начальным образованием. Наличие семейной истории по злокачественным новообразованиям (ЗНО) увеличивает риск РЖ у мужчин и РМЖ у женщин. Уровни липидов ТГ выше 1,7 ммоль /л отрицательно ассоциирован с риском РЛ у мужчин, ХСЛВП ниже 1 ммоль/л положительно ассоциирован с риском РЖ у мужчин. Повышенное АД отрицательно ассоциировано с риском РЖ и КРР у женщин. Вклад курения в исследуемой когорте в риск РЛ и в риск РМЖ соответствует данным других работ [Osaki Y. et al., 2007; Prizment AE. et al. 2014], [Gaudet MM. et al., 2013]. Увеличение риска РЖ и РМЖ при семейной истории ЗНО у женщин согласуется с литературой [Safaee Aet al., 2011]. Положительная связь низких уровней образования с РЛ подтверждается некоторыми работами [Prizment AE. et al., 2015]. Оценка риска ССЗ. В мультивариантных моделях пропорционального риска Cox наличие АГ увеличивало риск фатальных ССЗ в 2.2 раза, риск ИМ в 2.5 раза у мужчин и в 1.6 раза у женщин риск инсульта в 3 раза у мужчин и женщин. Курение у мужчин увеличивало риск фатальных ССЗ практически в 3 раза (OR= 2,5 для риска ИМ). Выявлен преимущественный вклад гиперхолестеринемии в риск коронарных ССЗ у мужчин (OR= 2,3 для риска ИМ). Гипертриглицеридемия имела преимущественный вклад в риск ССЗ у женщин, риск фатальных ССЗ возрастал в 3 раза. Оценки риска фатальных ССЗ показали ожидаемые коэффициенты риска для традиционных факторов, без явного снижения уровней риска в пожилом возрасте. В проспективной оценке за 12 лет наблюдения (от 45-69 лет до 55-84), динамика прироста частоты заболеваний была достоверной для АГ, СД, ССЗ, истории рака, ЖКБ и ХНИЗ у мужчин и женщин. Не отмечено достоверного прироста респираторных заболеваний, болезней опорно-двигательного аппарата. Аккумуляция числа ХНИЗ достоверно нарастала у женщин, начиная с возраста 62-63 года, у мужчин – старше 69 лет. Эти показатели имеют ограничения (с учетом погрешностей attrition и сокращения когорты) и констатируют возраст уже накопленных хронических заболеваний. Данные траекторий снижения функциональных показателей, возрастной градиент субклинических фенотипов и накопление данных по предиктивному значению молекулярных маркеров возраста могут быть более информативны в определении групп риска для стратегии сохранения здоровья в пожилом возрасте. В отчетном периоде проведен международный семинар (со школой молодых ученых) по теме «Детерминанты здоровья при старении: развитие анализа»» (семинар 7). http://iimed.ru/assets/images/merop/seminar1.png; http://iimed.ru/assets/images/merop/seminar2.png Результаты проекта представлены на Российском национальном Конгрессе кардиологов в виде Симпозиума по материалам проекта «Сердце, сосуды и старение» и представлены в финале конкурса молодых ученых Москва, 2018; на Конгрессе EuroPrevent (EACPR, ESC) Любляна, 2018; Конгрессе Европейского кардиологического общества (ESC), Мюнхен, 2018; 22-м Конгрессе Чешского Общества по атеросклерозу (CZAT), Прага, 2018; Мировом конгрессе по остеопорозу, остеартриту и мышечно-скелетным заболеваниям, Краков, 2018; XI ежегодной научно-практическая конференция Национального общества по изучению атеросклероза, Новосибирск, 2018; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы современной эндокринологии: фокус на регионы», Санкт-Петербург, 2018; Конгрессе эндокринологов Сибирского Федерального округа Новосибирск 2018 г.