Аннотация результатов, полученных в 2017 году
В первый год выполнения Проекта, нацеленного на оценку средств терапии заболеваний, протекающих с нарушениями внимания и импульсивного поведения, начата разработка научно-исследовательской платформы для анализа когнитивных функций и импульсивного поведения у животных. В работе были использованы аутбредные, линейные и генетически модифицированные крысы; применены различные методологические подходы к оценке поведения (оперантные методики, анализ свободного поведения в тестовой ситуации). Для апробации методов использовали ряд соединений с установленными фармакологическими свойствами, а также новые вещества, действие которых направлено на перспективную мишень для терапии психоневрологических расстройств – TAAR1 (Trace Amine Associated Receptors). Показано, что активация TAAR1 может снижать некоторые виды импульсивности и улучшать способность решать задачи. Одновременно с этим у агонистов TAAR1 был выявлен важный потенциальный побочный эффект - снижение когнитивной гибкости, который может ограничить использование препаратов этой фармакологической группы в клинике. Также, с использование генетически-модифицированных животных установлено, что выключение гена, кодирующего дофаминовый транспортёр, однин из ключевых белков “круговорота” дофамина, нарушает у животных способность решать задачу. Обнаружены различия в когнитивных функциях между двумя линиями крыс: спонтанно-гипертензивными, которые ранее часто использовали как модель синдрома дефицита внимания и гиперактивности, и линией Wistar Kyoto. В оперантных тестах показано противокомпульсивное действие никотина. Полученные результаты могут помочь в разработке новых средств терапии таких психических заболеваний, как шизофрения, синдром дефицита внимания и гиперактивности, обсессивно-компульсивное расстройство. В первый год выполнения Проекта принята в печать одна статья, сделано 4 устных сообщения на 2 российских конференциях, написаны и отосланы тезисы для участия в международной конференции.

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
За второй год выполнения Проекта, нацеленного на оценку средств терапии заболеваний, протекающих с нарушениями внимания и импульсивного поведения, завершена разработка батареи тестов для анализа когнитивных функций и импульсивного поведения у животных: к числу экспериментальных методов были добавлены тест выработки оперантной реакции “нажатия на педаль” и модификация теста “полидипсия, обусловленная режимом подкрепления” - “полидипсия, обусловленная режимом подкрепления “фиксированный интервал - 60 сек””. Для валидирования методов батареи были использованы генетически модифицированные крысы, гетеро- и гомо- зиготные по нефункциональному гену, кодирующему дофаминовый транспортёр (ДАТ), линии спонтанно гипертензивных крыс и Wistar-Kyoto. Были подтверждены результаты, полученные в первый год выполнения Проекта, о том, что экспрессии белка ДАТ, который имеет крайне важное значение для метаболизма дофамина в синапсах) может влиять на когнитивные функции, а также, как было установлено за второй год, и на импульсивность у крыс. Эти результаты крайне интересны, так как ДАТ рассматривают как одну из основных фармакологических мишеней для разработки новых препаратов для лечения пациентов, страдающих синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Выявлены существенные различия поведения высокопороговых (ВП) и низкопороговых (НП) крыс, селектированных на протяжении нескольких десятков поколений по возбудимости большеберцового нерва. Таким образом, проводимость периферической нервной системы, по которой производили селекцию животных, сопряжена с особенностями функции центральной нервной системы, которые как раз и проявляются вариациями оперантного и спонтанного поведения (в том числе в стрессирующих условиях). Для досконального понимания различий и перспектив их практического использования необходимы дополнительные эксперименты, включая использование фармакологических агентов с селективным действием на ключевые нейромедиаторные системы. При оценки эффектов фармакологически активных веществ из группы ингибиторов фосфодиэстеразы 10А (ФДЭ10А) было обнаружено, что блокада этого фермента, который регулирует внутриклеточную передачу сигнала от дофаминовых рецепторов, способна восстанавливать двигательную активность в одной из доклинических моделей болезни Паркинсона (дофамин дефицитных крыс без ДАТ), при этом впервые было показано, что при повторном введение веществ из этой групп к этому эффекту развивается толерантность. Несмотря на первоначально высказанную гипотезу, блокада ФДЭ10А не влияла на импульсивность у крыс. Интересно, что под действием ингибиторов ФДЭ10А в высоких дозах у крыс возникали нарушения оперантного поведения и к этому эффекту не развивалась толерантность при повторном введении препарата. За второй год выполнения Проекта в изданиях, индексируемых Scopus и Web of Science Core Collection, были опубликованы 4 работы, были сделаны сообщения на 2 международных и 4 российских конференциях.

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
За три года реализации Проекта основные усилия были направлены на изучение влияния уровня экспрессии одного из ключевых элементов дофаминергической нейропередачи – дофаминового транспортёра (DAT), вовлечённого в регулирование синаптического и внутриклеточного уровня дофамина. Существует мнение, что нарушения функции DAT - звено патогенеза ряда заболеваний, проявляющихся когнитивными нарушениями и изменениями импульсивности (например, синдром дефицита внимания и гиперактивности, шизофрения и обсессивно-компульсивное расстройство). В работе использовались генетически модифицированные крысы без функционального DAT. Выключение гена DAT сопровождается многократным повышением уровня дофамина в головном мозге у таких животных. Нами был апробирован и расширен набор тестов для оценки когнитивных способностей. В нескольких тестах были выявлены изменения поведения DAT-KO крыс и продемонстрированы различные формы когнитивных нарушений. Полученные результаты позволяют лучше понять патогенез когнитивных нарушений, характерных для заболеваний, которые связаны с повышенным содержанием дофамина в центральной нервной системе, и обосновывают возможность использования генетически модифицированных животных для разработки новых подходов к лечению подобных нарушений. Неожиданным результатом исследования крыс без функционального DAT стало “открытие” особого паттерна оперантного поведения этих животных при использовании режима пищевого подкрепления «возрастающее соотношение»: у них отсутствовало угасание оперантной реакции, свойственное для “интактных” по DAT животным. В связи с этим предполагается перспективной апробация DAT-KO крыс в экспериментах, направленных на оценку антиаддиктивных эффектов. На третий год выполнения Проекта в отделе психофармакологии была заложена колония ещё одной линии генетически модифицированных крыс, не имеющих функционального фермента тирозингидроксилазы второго типа, контролирующего синтез серотонина в ЦНС. К сожалению, форс-мажорные обстоятельства не позволили начать запланированную работу с данными животными. Эксперименты выполненные на третьем году реализации Проекта включали продолжение исследования агонистов TAAR1 с использованием метода, добавленного в разрабатываемую нами батарею тестов – теста для оценки перехода оперантного поведения в привычку. Данный метод был нами успешно валидирован с помощью вещества, блокирующего D1-дофаминовые рецепторы. В отличие от данного агента агонист TAAR1, активно исследуемый нами в предыдущие годы, не оказывал действия на переход поведения в привычку, что позволяет исключить возможность такого потенциального побочного действия RO5263397. Нами был практически полностью завершён фрагмент работы, посвящённый изучению фармакологических свойств ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 10А (ФДЭ10А), катализирующего распад цАМФ и цГМФ в полосатом теле. Несмотря на то, что прокогнитивные свойства веществ этой группы не были подтверждены, было выявлено , что пониженное содержание дофамина в ЦНС является необходимым условием эффективного действия данных соединений. Таким образом, полученные в рамках данного фрагмента результаты способствуют лучшему пониманию фармакологических свойств ингибиторов ФДЭ10А и убедительно обосновывают возможность и особенности их потенциального клинического применения. За третий год выполнения Проекта были опубликованы 5 работ в изданиях, индексируемых Scopus и Web of Science Core Collection, и сделаны сообщения на одной международной и 4-х российских конференциях.