Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Реализованы первые этапы проекта «Координационные соединения дифосфонатов металлов со спейсерированными 1,2,4-триазолами как основа новых гибридных материалов и лекарственных препаратов». Целью проекта является разработка стратегии целенаправленного синтеза и поиск новых гибридных материалов и лекарственных препаратов на основе дифосфонатов 3d- и 4f-металлов и производных 1,2,4-триазола. Конкретной задачей является синтез, исследование особенностей строения, физико-химических и биологических свойств, а также поиск направлений практического применения координационных соединений переходных металлов и лантанидов с 1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновой и 1-аминоэтан-1,1-дифосфоновой кислотами и спейсерированными 1,2,4-триазолами. Начальным этапом исследования в области препаративной координационной химии является выбор стратегии целенаправленного синтеза координационных соединений заданного строения с ожидаемыми физико-химическими свойствами и биологической активностью. Этому этапу предшествует стадия рационального выбора и целенаправленного молекулярного дизайна исходных пролигандов, в роли которых в последнее время часто используют органических молекулы. Научной командой проекта усовершенствована методика синтеза бис(2-пиридил-1,2,4-триазолов) с полиметиленовым спейсером на основе алифатических дикарбоновых кислот (от малоновой до адипиновой), дигликолевой и иминодиуксусной кислот, а также изофталевой и терефталевой кислот в соответствии со следующей синтетической схемой: дикарбоновая кислота → диметилкарбоксилат → дигидразид дикарбоновой кислоты → бис(пиколиламидразон) → бис(2-пиридил-1,2,4-триазолил)алкан. При получении координационных соединений обычно используют один из двух синтетических подходов – целенаправленный молекулярный дизайн и самоорганизация (самосборка) молекулярной и кристаллической структуры. В первом случае продуктом является координационное соединение заданного молекулярного строения, обладающее прогнозируемыми физико-химическими свойствами и биологической активностью. При самосборке координационного соединения продуктом является термодинамически наиболее устойчивое координационное соединение, строение которого не всегда соответствует ожидаемой структуре. Часто продуктивным является стратегия синтеза, сочетающая элементы этих двух синтетических подходов, которая и использовалась на данном этапе исследования. Был разработан и апробирован общий синтетический подход к гетеролигандным координационным соединениям переходных металлов и цинка со спейсерированными бис(2-пиридил-1,2,4-триазолил)алканами и дианионом 1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновой кислоты. Состав синтезированных соединений исследован методами элементного анализа и термогравиметрии. Комплексы изучены методами ИК-спектроскопии и спектроскопии ЭПР (комплексы ванадия, марганца и меди). Кристаллическая и молекулярная структура двух координационных соединений изучена методом рентгеноструктурного анализа. Результаты рентгеноструктурного анализа показывают, что исследуемая лигандная система образует с катионами переходных металлов как ожидаемые спейсерированные димеры, так и координационные соединения с нетривиальной молекулярной структурой и кристаллической архитектурой. Наличие объемных пор и слоистость кристаллической структуры исследуемых спейсерированных димеров позволяет ожидать, что материалы на их основе будут обладать высокой адсорбционной способностью. Проведен первичный биоскрининг (2-пиридил-1,2,4-триазолил) пропана и его аддукта с этидроновой кислотой. Исследование острой токсичности исследуемых соединений показали, что этидроновая кислота и спейсерированый бис(2-пиридил-1,2,4-триазолил)пропан являются соединениями умеренного уровня токсичности. Спейсерированный триазол более токсичен, однако образование аддукта с этидроной кислотой снижает его токсичность в 1,4 раза. Намечена дальнейшая стратегия биоскрининга препаратов данной группы, которая будет включать целенаправленное выявление и глубокий анализ их кардиотонической, противоишемической и гипотензивной активности, седативного и анальгетического действия. Ссылки на информационные ресурсы в сети Интернет, посвященные проекту https://www.youtube.com/watch?v=EtSOu7K_Pxs&feature=youtu.be https://www.youtube.com/watch?v=G4aIe1CDTuU&feature=youtu.be

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Определены основные способы совместного связывания катионов металла дифосфоновых кислот и спейсерированных 1,2,4-триазолов. 1. Образование спейсерированных биядерных комплексов, в которых катионы металлы связаны мостиковым бис(2-пиридил-1,4,4-триазолом) и терминально связывают два аниона дифосфоновой кислоты. Так, по данным рентгеноструктурного комплекса [Cо2Н2L2(H2ОEDP)2(H2O)4](ОН)2•H2O катионы кобальта в степени окисления +3 образуют ожидаемый спейсерированных димер, в котором два катиона кобальта (III) связаны мостиковым лигандом с бисметиленовым алифатическим спейсером, а 1-гидроксиэтан-1,1-дифосфонат-дианионы выполняют терминальную бидентатную функцию. 2. Образование спейсерированных комплексов, в которых катионы металла связаны дифосфонат-анионами в димеры, которые, в свою очередь, связаны попарно мостиковыми молекулами бис(2-пиридил-1,2,4.триазолил) алкана. Так, в результате реакции солей меди(II) с бис(2-пиридил-1,2,4-триазол-3-ил)бутаном (Н2L) и 1-аминоэтан-1,1-дифосфоновой кислотой получен новый комплекс состава [Cu4L2(H2AEDP)2(H2O)4]•34H2O, структура которого установлена методом рентгеноструктурного анализа. Показано, что комплекс представляет собой тетраядерную центросимметричную молекулу. В полиядерном комплексе можно выделить два биядерных фрагмента [Cu2(H2AEDP)(H2O)2], связанных между собой парой мостиковых анионов депротонированного бис(1,2,4-триазолил)алкана. 3. Использование 2-пиридил-1,2,4-триазола с коротким монометиленовым спейсером позволяет дифосфоновым лигандам дополнительно связывать димерные субъединицы с образованием оригинальных тетраядерных комплексов. При исследовании кристаллической структуры комплекса катиона ванадила с бис(2-пиридил-1,2,4-триазолил)метаном и этидроновой кислоты установлено, что комплекс имеет сложную молекулярную структуру, построенную из четырех катионов ванадила, двух спейсерированных молекул бис(2-пиридил-1,2,4-тризолил) метана и двух дифосфонат-анионов. Молекулы спейсерированных триазолов связывают попарно ванадил-катионы, координируя атомы азота пиридильного фрагмента и триазольного гетероцикла. Комплекс имеет строение «димера димеров», в котором две димерные субединицы, образованные за счет связывания двух катионов ванадила спейсерированными триазолами, связаны двумя мостиковыми дифосфонат-анионами. При этом один из бифосфонатных лигандов выполняет тридентано-мостиковую функцию. Были исследованы структуры комплексов меди(II) со спейсерированным 1,2,4-триазолом, содержащим биметиленовый и триметиленовый спейсер в качестве билдинг-блока для синтеза комплексов с дифосфонатами. Предполагалось, что дифосфонат-анионы будут замещать нитрат- или перхлорат-анионы и выполнять мостиковую функцию, связывая мономерные субъединицы. При попытке вырастить монокристаллы из водного раствора с добавлением небольшого количества хлористого водорода были получены зиг-загообразные линейные полимеры, в которых дитопный спейсерированный триазол связывает в цепь димерные фрагменты Cu2Cl4. Ранее считалось, что бис(1,2,4-триазолы) образуют с катионом меди только моноядерные координационные соединения. Проведено исследование физиологического действия аддукта бис(2-пиридил-1,2,4триазолил)пропана при длительном воздействии на лабораторных крыс. Установлено, что аддукт демонстрирует гипертензивное действие и положительное хронотропное действие, выраженность которого зависит от дозы и кратности введения препарата. Показано, что исследуемый аддукт оказывает кардиотоническое действие только в дозе 50 мг/кг при длительном (15- и – 21-кратном) введении. Гипотензивное действие слабо выражено, проявляется только при однократном введении аддукта в дозе 5 мг/кг. При длительном введении доз 5 и 50 мг/кг комплекса у животных наблюдалось постепенное снижение амплитуд всех ритмов микроциркуляции. Реакция микроциркуляции на длительное введение препарата выражается в постепенном развитии вазоконстрикции за счет снижения метаболической активности эндотелия, увеличения периферического сопротивления и уменьшения притока крови в нутритивное микрососудистое русло. Скорость и выраженность развития вазоконстрикции напрямую зависят от дозы введения соединения. Можно заключить, что исследуемый аддукт обладает противоишемическим эффектом, максимально выраженном при однократном применении в дозе 50 мг/кг и при более длительном (5-тикратном) – в дозе 5 мг/кг. Действие комплекса при длительном введении меняют знак реакции кардиореспираторной системы организма на противоположный: гипотензивное, вазорелаксирующее и отрицательное хронотропное действия соединения при однократном его применении модифицируются в гипертензивный, вазоконстрикторный и положительный хронотропный эффекты при многократном . Поскольку данные эффекты характерны для высоких (100-200 мг/кг), близких к токсическим дозам, можно предположить, что данное соединение способно накапливаться в организме и оказывать токсическое действие. В целом исследуемый препарат проявляет выраженные противоишемические и антиангинальные свойства, которые в сочетании с незначительным кардиотоническим и гипотензивным действием создают предпосылки для дальнейшего изучения этих свойств в различных моделях патологии сердечно-сосудистой системы (например, ишемии, гипертензии). Применение данного аддукта в качестве анальгетика с участием спинального механизма регуляции болевой чувствительности целесообразно в дозах 5, 50 и 100 мг/кг только при 1-кратном введении. Результаты исследования свидетельствуют об эффективности однократного применения ГДК+БТП в качестве анальгетика при механической боли в дозах 50 и 100 мг/кг и при курсовом введении – в дозе 5 мг/кг.

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Изучены температурные вариации магнитной восприимчивости комплекса кобальта(II) с 1,2,4-триазолилэтаном (H2L2) и этидроновой кислотой состава [Cо2Н2L2(H2EDP)2(H2O)4]4H2O. При расшифровке структуры возникла неоднозначность с определением функции двух молекул воды (вода или гидроксид-анион) и, соответственно, катионов кобальта (кобальт(II) или кобальт(III)). Решить эту неоднозначность удалось с помощью метода статической магнитной восприимчивости. Установлено, что эффективный магнитный момент при 300 К составляет 6.75 М.Б. (в расчете на димер) и уменьшается до 5.1 М.Б. при понижении температуры до 2 К. Парамагнетизм комплекса свидетельствует о степени окисления кобальта (+2). В пользу это предположения свидетельствуют также спектры диффузного отражения, которые содержат полосы поглощения, характерные для кобальта(II). Выполнены квантовомеханические расчеты модельного комплекса. Исходя из данных магнитных измерений видно, что ионы Co(II) в биядерном комплексе обменно не взаимодействуют, поэтому две части молекулы могут быть рассмотрены по отдельности. Для проведения высокоуровневых квантовохимических расчетов параметров магнитной анизотропии и g-тензора иона Co(II) методом CASSCF/NEVPT2 было выполнено искусственное разделение молекулы на две идентичные (вследствие симметрии) части и проведены расчеты одной из них. При этом свободная валентность была замещена атомом водорода. Результаты расчета параметров расщепления в нулевом магнитном поле и g-тензора методом CASSCF/NEVPT2 указывают на наличие в системе сильной магнитной анизотропии типа «легкая плоскость» (D > 0) и сильно анизотропного g-тензора. Установлено, что в ходе реакции бис(2-пиридил-1,2,4-триазол-3-ил)этана (Н2L), 1-гидрокси-1,1-дифосфоновой кислоты (H4EDP) и ZnSO4 в воде при нейтрализацией триэтиламином происходит образование комплекса [Zn2(H2L)(H2EDP)2(H2O)2]•2H2O, структура которого установлена методом рентгеноструктурного анализа. Показано, что комплекс кристаллизуется в виде зигзагообразного 1D полимера и содержит биядерные фрагменты, образованные катионами цинка и дифосфонатными дианионами, которые выполняют мостиковые функции, координируя катионы цинка фосфорильными атомами кислорода. Молекулы спейсерированного 2-пиридил-1,2,4-триазола связывают димерные фрагменты в полимерную цепь за счет координации атомов азота пиридильного и триазольного фрагментов. В спектре возбуждения комплекса наблюдается максимум при 350 нм. Спектр люминесценции содержит широкую полосу эмиссии с максимумом при 408 нм и квантовым выходом 4 %. Координаты на диаграмме цветности x = 0.6, y = 0.16. При попытках получить смешаннолигандные комплексы лантанидов на основе 1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновой кислоты (H4EDP, этидроновая кислота) и спейсерированных 2-пиридил-1,2,4- триазолов (H2L) с использованием методики гидротермального синтеза выяснилось, что полученные соединения легко разрушаются. При этом удалось выделить монокристаллы и установить структуру свободных пролигандов - 1,2-бис(2-пиридил-1,2,4-триазол-3-ил)этана (в виде мононитрата) и 1,2-бис(2-пиридил-1,2,4-триазол-3-ил)бутана (виде тригидрата). Установлено, что для первого пролиганда 2-пиридилпиразольные фрагменты практически плоскопараллельны и расположены в параллельных плоскостях, расстояние между которыми составляет 1,6 Å. Угол между пиридильным и триазольным циклом равен всего 3,5 ° для 1,2-бис(2-пиридил-1,2,4-триазол-3-ил)этана и несколько больше для 1,2-бис(2-пиридил-1,2,4-триазол-3-ил)бутана (16,4 °), в котором пиразольные циклы расположены в одной плоскости. Такие различия во взаимном расположении хелатирующих группировок, по-видимому, и приводит к различию в способах координации лигандов. В ходе целенаправленного выявления и глубокого анализа кардиотонической, противоишемической (антиангинальной) и гипотензивной активности аддукта этидроновой кислоты (ЭК) и бис(2-пиридил-1,2,4-триазолил-3)бутана (БТБ) (аддуктЭК+БТБ) в диапазоне доз 5–50 мг/кг проведено исследование изменений показателей кардиореспираторной системы крыс при действии аддукта ЭК+БТБ. Зарегистрированы дозозависимые изменения показателей кардиореспираторной системы у животных при введении аддукта, которые проявлялись в разнонаправленном изменении показателей тканевой микрогемодинамики и частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, артериального давления. Аддукт ЭК+БТБ в дозах 5 и 50 мг/мг оказывает гипотензивное, отрицательное хронотропное влияние, уменьшает частоту дыхания, улучшает процессы тканевой микрогемодинамики. Проведено целенаправленное выявление и глубокий анализ кардиотонической, противоишемической (антиангинальной) и гипотензивной активности аддукта ЭК+БТБ в диапазоне доз 5–50 мг/кг. В диапазоне используемых концентраций было отмечено изменение исследуемых параметров у животных под влиянием аддукта ЭК+БТБ. Исследование показателей тканевой микрогемодинамики показало, что введение аддукта ЭК+БТБ в дозе 5 мг/мл приводит к достоверному снижению перфузии тканей, о чем свидетельствует снижение интегрального показателя перфузии на 29,6%, (p≤0,05) по отношению к таковым в контрольной группе животных. Дальнейшее исследование механизмов поддержания тонуса микрососудов показал уменьшение амплитуд ритмов эндотелиального (Аэ, на 17,8 %, p≤0,05), нейрогенного (Ан, на 17,5%, p≤0,05) ритма генеза по отношению к таковым в контрольной группе животных. Установлено, что изменения функционирования кардиореспираторной системы сопровождаются уменьшением микрогемодинамики и повышением тонуса микрососудов (за счет снижения метаболической активности эндотелия и увеличения симпатической вазоконстрикции). Вероятно, что данные эффекты аддукта ЭК+БТБ определяются его симпатикомиметическом действием. Проведено целенаправленное выявление и глубокий анализ седативного и анксиогенного эффектов аддукта ЭК+БТБ в диапазоне доз 5 – 100 мг/кг. Проведено целенаправленное выявление и глубокий анализ анальгетического эффекта аддукта ЭК+БТБ в диапазоне доз 5 – 100 мг/кг. По результатам исследований опубликовано 6 статей и тезисов докладов, из них 5 в журналах, индексируемых Web of Science и Scopus, 3 в журналах, входящих в Q1.