КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 18-73-00010

НазваниеЦиклические азапентадиены: новые реагенты для тонкого органического синтеза

РуководительШабалин Дмитрий Андреевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Иркутский институт химии им. А.Е.Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук, Иркутская обл

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2018 - 06.2020 

Конкурс№29 - Конкурс 2018 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словациклические азапентадиены, ацетилены, карбид кальция, нуклеофильное присоединение, циклоприсоединение

Код ГРНТИ31.21.19

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В основу настоящего Проекта положены две тесно связанные научные задачи: 1) разработка надежных и эффективных методов синтеза циклических азапентадиенов на основе систематического исследования реакции оксимов кетонов с ацетиленом и его производными, включая синтетический эквивалент ацетилена (карбид кальция); 2) детальное изучение реакционной способности циклических азапентадиенов в реакциях с нуклеофильными реагентами, а также в реакциях циклоприсоединения. Актуальность решения указанных научных проблем диктуется логикой непрерывного развития органического синтеза (как тонкого, так и промышленно ориентированного), заключающегося в поиске новых реагентов и синтетических методов. Выбор циклических азапентадиенов в качестве объектов исследования определяется их малой изученностью и, в то же время, достаточной стабильностью при хранении с одновременной энергонасыщенностью по сравнению с ароматическими изомерами (1H-пирролами). Последний из вышеназванных факторов позволяет ожидать высокую реакционную способность избранных соединений, что является благоприятной предпосылкой для разработки «мягких» синтетических методов их модификации, удовлетворяющих требованиям парадигм Green chemistry и PASE (минимальное количество реакторов, максимальная экономия атомов и энергии, безотходность). В рамках Проекта планируется: 1) усовершенствовать разработанный руководителем Проекта синтез простейших представителей циклических азапентадиенов путем замены газообразного ацетилена его синтетическим эквивалентом – карбидом кальция (более безопасным и удобным в использовании); 2) изучить фундаментальные закономерности реакции циклических азапентадиенов с N-, O-, S- и C-нуклеофилами, в частности, аминами, гидразинами, спиртами, тиолами, реактивами Гриньяра и т.д.; 3) исследовать реакции циклоприсоединения по типу реакции Дильса-Альдера с участием циклических азапентадиенов как в роли диенов, так и в роли диенофилов; 4) разработать синтез функционализированных азапентадиенов из оксимов кетонов и активированных ацетиленов, включая этилпропиолат, диметилацетилендикарбоксилат, ацилацетилены; 5) проверить возможность получения энантиомерно чистых азапентадиенов с использованием оптически активных оксимов кетонов и ацетилена. Неотделимой составляющей каждой из вышеперечисленных задач является исследование электронного и конформационного строения синтезированных гетероциклов, интермедиатов их синтеза и продуктов их важнейших превращений методами мультиядерной ЯМР, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии, рентгеноструктурного анализа. Независимость задач Проекта позволит быстро определить наиболее перспективные направления исследований и гарантирует успешное решение поставленных научных задач.

Ожидаемые результаты
Проект завершится созданием эффективных методов сборки и функционализации циклических азапентадиенов на основе доступных реагентов и катализаторов (основания и кислоты). Отдельное внимание будет уделено соответствию разработанных методов современным требованиям и парадигмам тонкого органического синтеза. Впервые будут заложены фундаментальные основы применения циклических азапентадиенов в качестве реагентов органического синтеза, включая синтез оптически активных прекурсоров для отечественной фармацевтической промышленности и малотоннажной химии. Создание прецедента позволит закрепить приоритет отечественной науки в области синтеза и исследования уникального класса азапентадиенов. Результаты исследований будут опубликованы в виде серии статей в журналах первого квартиля, а также представлены на специализированных конференциях различного уровня.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Изучена реакционная способность неароматических 3H-пирролов в реакции с кислород-, азот- и сера-центрированными нуклеофилами. Вопреки сложившимся воззрениям в химии этого уникального класса гетероциклов, полученные экспериментальные данные и их анализ с привлечением методов квантовой химии [MP2/6-311++G(d,p)//B3LYP/6-311++G(d,p)] впервые показали, что наличие атома азота в 3H-пирролах не оказывает существенного влияния на электрофильный характер 1,3-диеновой системы. Установлено, что присоединение нуклеофилов по двойной азот-углеродной связи приводит к нестабильным полуаминалям и является обратимым процессом в отсутствие возможностей вторичных превращений. В то же время, присоединение нуклеофилов по двойной углерод-углеродной связи реализуется в условиях кислотного катализа, что в настоящем Проекте послужило фундаментальной предпосылкой для разработки удобного подхода к сборке синтетических аналогов пирролиновых алкалоидов [https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ejoc.201900152]. Впервые на примере реакции Дильса-Альдера с применением 3H-пирролов в качестве субстратов продемонстрирована возможность применения мягких органокатализаторов (трет-бутанола) для интенсификации выбранной реакции. Осуществлен поиск оптимальных условий синтеза и методик выделения полициклических частично гидрированных азасистем, структура которых однозначно доказана с привлечением современных физических методов анализа (мультиядерной ЯМР-спектроскопии и монокристального рентгеноструктурного анализа). Полученные за отчетный период научные результаты не только в значительной степени обогащают и помогают систематизировать знания о химии циклических азапентадиенов (3H-пирролов), но и подчеркивают актуальность дальнейших запланированных исследований по разработке удобных синтетических подходов к 3H-пиррольным системам, дополнительно активированным сильными электроноакцепторными заместителями.

 

Публикации

1. Шабалин Д.А., Кузьмин А.В., Шмидт Е.Ю., Трофимов Б.А. Non‐aromatic 3H‐pyrroles in the reaction with nucleophiles: is high reactivity a myth? European Journal of Organic Chemistry, 12, 2019, 2305-2312 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1002/ejoc.201900152

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Систематически изучена реакция кетоксимов с карбидом кальция, «зелёным» синтетическим эквивалентом газообразного ацетилена, и на её основе разработан технологически безопасный и легко масштабируемый синтез неактивированных 3H-пирролов (циклических азапентадиенов) с использованием доступных исходных соединений и каталитических систем. Показано, что природа используемого основания позволяет легко контролировать хемоселективность реакции, при необходимости останавливая каскадную сборку пирролов на стадии образования промежуточных гидроксипирролинов [https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/slct.202000392]. Проверена возможность использования активированных ацетиленов в каскадной сборке циклических азапентадиенов. Полученные за отчётный период экспериментальные данные ещё более выделяют различия сборки циклических азапентадиенов в сравнении с хорошо изученным родственным синтезом NH-пирролов. Результаты проведенных исследований впервые однозначно указывают на ключевую роль суперосновных каталитических систем на всех стадиях каскадной последовательности, включая стадию 1,3-прототропного сдвига в O-винилкетоксимах. Кроме того, продемонстрировано двойственное влияние суперосновных каталитических систем, ответственное как за успешное инициирование синтеза 3H-пирролов, так и за умеренные выходы целевых продуктов.

 

Публикации

1. Шабалин Д. А., Дубовцев А. Ю., Шмидт Е. Ю., Трофимов Б. А. Calcium carbide as acetylene source in cascade assemblies of hydroxypyrrolines and 3H‐pyrroles from ketoximes ChemistrySelect, 11, 5, 3434-3437 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1002/slct.202000392

2. Шабалин Д. А., Ушаков И. А., Кузьмин А. В., Ващенко А. В., Шмидт Е. Ю., Трофимов Б. А. Site- and stereoselective synthesis of bridgehead tetrahydropyrrolo[2,3-c]pyridines from ketoximes and acetylene gas in two synthetic operations Tetrahedron Letters, 9, 61,151533 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2019.151533

3. Шабалин Д. А., Шмидт Е. Ю. Ацетилен в реакциях с кетоксимами: новые возможности и перспективы Сборник тезисов Всероссийской конференции "Марковниковские чтения: Органическая химия от Марковникова до наших дней", 97 (год публикации - 2020)

Возможность практического использования результатов
Разработаны оригинальные атом-экономные, малостадийные, технологически безопасные методы синтеза сложных органических соединений, ориентированные на фармацевтическую промышленность. Отличительной особенностью методов является использование дешевых и доступных субстратов и каталитических систем, не содержащих переходных металлов (супероснований, кислот Бренстеда и органокатализаторов). Разработанные методы закладывают фундамент технологически реальных, ресурсосберегающих, низкозатратных, экологически чистых технологий конструирования высоко реакционноспособных строительных блоков органического синтеза для дизайна инновационных материалов и фармацевтических субстанций.