Аннотация результатов, полученных в 2018 году
В ходе выполнения проекта за отчетный период получена первая фундаментальная информация о принципиально новой разновидности реакции нуклеофильного замещения в ряду азинов (SNHAr реакция) с использованием в качестве окислителей (акцепторов электронов и гидрид-ионов) электронодефицитных ацетиленов. При этом в качестве РН-нуклеофилов были использованы доступные вторичные фосфинхалькогениды (оксиды, сульфиды, селениды), легко получаемые на основе элементного фосфора и арилэтенов в суперосновной системе КОН-ДМСО. В рамках выполнения плана исследования изучены особенности протекания SNHAr реакций пиридина и его метилзамещенных аналогов c вторичными фосфинхалькогенидами с применением терминальных и интернальных ацилацетиленов как окислителей. Найдено, что в случае терминальных ацилацетиленов реакция пиридинов с вторичными фосфинхалькогенидами протекает при комнатной температуре строго хемо-, стерео- и региоселективно с образованием соответствующих N-ацилвинилхалькогенофосфорилдигидропиридинов (полупродуктов целевой SNHAr реакции). Отмечается, что при том же сочетании исходных реагентов, но при нагревании реакционной смеси, процесс реализуется по схеме окислительного кросс-сочетания с образованием соответствующих 4-диорганилхалькогенофосфорилпиридинов. Кроме того, в изучаемую SNHAr реакцию были также успешно вовлечены доступные интернальные ацилацетилены и на их основе был разработан метод получения соответствующих фосфорилированных пиридинов [https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2018/cc/c8cc01155a#!divAbstract]. Важным результатом исследования стал первичный анализ трехкомпонентных реакций вторичных фосфиноксидов, хинолина (изохинолина) и терминальных (интернальных) ацилацетиленов. Оказалось, что процесс реализуется при комнатной температуре или нагревании до 70 °С строго по схеме восстановительного N-винилирования и С-фосфорилирования с образования соответствующих N-ацилвинилдиорганилфосфорил-1,2-дигидро(изо)хинолинов – ценных интермедиатов SNHAr реакции. При этом последние в условиях проведения реакции не подвергаются спонтанной окислительной ароматизации в конечные фосфорил(изо)хинолины. Проведены углубленные исследования реакционной способности акридина (важнейшего представителя фундаментальных гетероциклов) в процессах кросс-сочетания с вторичными фосфинхалькогенидами в присутствии электрофильных ацетиленов (в первую очередь использовались алкилпропиолаты и ацилацетилены) как окислителей. Найдено, что эта реакция реализуется по схеме нуклеофильного присоединения вторичных фосфинхалькогенидов к акридину с образованием соответствующих 9-халькогенофосфорил-9,10-дигидроакридинов. При этом в реакционной смеси не наблюдалось образования даже следовых количеств как продуктов винилфосфорилирования, так и продуктов SNHAr реакции. Однако целевая SNHAr реакция была реализована окислением промежуточных 9-халькогенофосфорил-9,10-дигидроакридинов хлоранилом. Эти результаты закладывают фундамент удобного метода получения нового семейства ароматических 9-диорганилфосфорилакридинов [pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.8b03061;https://link.springer.com/article/10.1134/S1070363219030290]. Проведен поиск и найдены оптимальные условия для реализации синтеза алкил-Н-фосфиновых кислот (важных представителей Р-центрированных нуклеофилов в изучаемых SNHAr реакциях) на основе доступных алкилбромидов и элементного фосфора в условиях межфазового переноса (водный раствор KOH/толуол/ТЭБАХ) [DOI:10.1016/j.mencom.2019.05.030]. Проведен первичный скрининг биологической активности синтезированных фосфорилированных азинов. Найдено, что гидрохлориды и тозилаты 4-[бис(2-фенилэтил)халькогенофосфорил]пиридинов обладают выраженной антимикробной активностью по отношению к неспоровым грамположительным микроорганизмам, что дает принципиальную информацию о дальнейшей перспективности проведения биологических исследований в ходе выполнения данного проекта [butlerov.com/files/reports/2019/vol57/1/50/19-57-1-50-.pdf]. Дана квантовохимическая оценка (HF/6-311G**//B3LYP/6-311G**) причин различной регионаправленности трехкомпонентных реакций пиридинов и хинолинов с вторичными фосфинхалькогенидами и ацилацетиленами. Получена первая сигнальная информация о принципиальном использовании синтезированных диорганилхалькогенофосфорилпиридинов как эффективных лигандов для дизайна металлокомплексов (в частности, комплексов палладия).

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
В ходе выполнения проекта за отчетный период была существенно расширена оригинальная концепция функционализации азинов РН-нуклеофилами на основе новой разновидности реакции нуклеофильного замещения в ряду азинов (SNHAr реакция) с использованием в качестве окислителей (акцепторов электронов и гидрид-ионов) электронодефицитных ацетиленов. При этом в качестве РН-нуклеофилов были использованы доступные вторичные фосфинхалькогениды (оксиды, сульфиды, селениды), легко получаемые на основе элементного фосфора и арилэтенов в суперосновной системе КОН-ДМСО. В рамках выполнения плана исследования было продолжено изучение процессов окислительного кросс-сочетания вторичных фосфинхалькогенидов с пиридинами с применением ацилацетиленов как эффективных окислителей. В частности, было показано, что на ход реакции дифенилфосфиноксида с пиридином или его замещенными и терминальными ацилацетиленами значительное влияние оказывает ее температурный режим, регулируя который процесс можно направлять как на синтез целевых продуктов SNHAr реакции, так и на образование промежуточных фосфорилированных 1,2- или 1,4-дигидропиридинов. Все продукты данной реакции были выделены и охарактеризованы индивидуально. Проведены углубленные исследования реакционной способности хинолинов и изохинолинов в процессах кросс-сочетания с вторичными фосфинхалькогенидами в присутствии терминальных и интернальных ацилацетиленов как окислителей. Оказалось, что реакция реализуется при комнатной температуре или нагревании до 70 °С строго по схеме восстановительного N-винилирования и С-фосфорилирования с образованием соответствующих N-ацилвинилдиорганилфосфорил-1,2-дигидро(изо)хинолинов – ценных интермедиатов SNHAr реакции. При этом последние не подвергаются окислительной ароматизации в конечные фосфорил(изо)хинолины как в условиях проведения реакции, так и при использовании таких внешних окислителей, как трифторуксусная кислота, галогениды меди, хлоранил, DDQ. В ходе проведенных исследований впервые было показано, что хинолины легко подвергаются СН-функционализации в 2- и/или 4-положении через 2 важных стадии по схеме SNHAr реакций: некаталитическое присоединение вторичных фосфиноксидов к хинолинам и окисление промежуточных тетрагидродиаддуктов. Главной новизной этого результата является двойная CH-функционализация хинолинового остова в рамках химии SNHAr реакций. На базе удобной реакции ацилирования хлористым бензоилом 4-замещенных фенилацетиленов и р-диэтинилбензолов осуществлен направленный синтез труднодоступных интернальных ацилацетиленов. Полученные электрофильные ацилацетилены были вовлечены в реакцию с изохинолином и вторичными фосфинхалькогенидами. В результате были получены новые представители ранее неизвестных N-ацилвинилдиорганилфосфорил-1,2-дигидроизохинолинов. На основе реакции бромбензоилацетилена, пиридина и дифенилфосфиноксида впервые было показано, что данный класс интернальных ацилацетиленов может быть успешно использован как эффективные окислители в изучаемых процессах нуклеофильного замещения атома водорода в гетероароматическом кольце. Проведен поиск и найдены оптимальные условия проведения трехкомпонентной реакции конденсированных азинов и азинов, содержащих 2 донорных атома азота, с вторичными фосфинхалькогенидами и терминальными ацилацетиленами. В частности, в данный процесс впервые были введены фенантридин и 1,5-нафтиридин. Получена первая сигнальная информация о принципиальном участии бис(полифторалкил)фосфонатов в реакциях окислительного кросс-сочетания с азинами с применением интернальных ацилацетиленов как окислителей. В результате был разработан новый подход к направленному синтезу труднодоступных фосфорилированных пиридинов, содержащих фармакофорные полифторалкильные заместители.

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В ходе выполнения проекта за отчетный период была существенно расширена оригинальная концепция функционализации азинов РН-нуклеофилами на основе новой разновидности реакции нуклеофильного замещения в ряду азинов (SNHAr реакция) с использованием в качестве окислителей (акцепторов электронов и гидрид-ионов) электронодефицитных ацетиленов. При этом в качестве РН-нуклеофилов были использованы как доступные вторичные фосфинхалькогениды (оксиды, сульфиды, селениды), легко получаемые на основе элементного фосфора и арилэтенов в суперосновной системе КОН-ДМСО, так и диорганил-Н-фосфонаты и эфиры Н-фосфиновых кислот. В рамках выполнения плана исследования было продолжено изучение процессов окислительного кросс-сочетания вторичных фосфинхалькогенидов с пиридинами с применением ацилацетиленов как эффективных окислителей. В частности, было показано, что в случае реакций пиридина и его замещенных, дифенилфосфиноксида с терминальными ацилацетиленами значительное влияние оказывает температурный режим, варьирование которого позволяет осуществить направленный синтез промежуточных фосфорилированных 1,2- или 1,4-дигидропиридинов. Также было показано, что природа заместителя в пиридине оказывает ключевое влияние на 2-4-изомеризацию. Так, наличие донорных групп (в частности, для 2- и 3-метилпиридинов) уже при комнатной температуре приводит к образованию смеси двух региоизомеров. При этом противоположный эффект имеет введение акцепторных заместителей (в частности атома фтора), при котором даже нагревание реакционной смеси до 55 °С не вызывает 2-4-изомеризацию. В случае проведения реакции пиридинов, терминальных ацилацетиленов и вторичных фосфинсульфидов и селенидов было показано, что процесс реализуется строго региоселективно с образованием фосфорилированных 1,4-дигидропиридинов. Наличия соответствующих фосфорилированных 1,2-дигидропиридинов в реакционной смеси зафиксировано не было. Однако в случае взаимодействия вторичных фосфинхалькогенидов, пиридинов и терминальных ацилацетиленов целевая SNHAr реакция была достигнута простым нагреванием реакционной смеси до 75 °С, при этом был получен ряд целевых 4-халькогенофосфорилпиридинов с препаративным выходом до 70%. В рамках текущего плана исследований был выполнен первичный скрининг реакции пиридиноидов с РН-нуклеофилами и фенилцианацетиленом. Так, оказалось, что пиридин и изохинолин реагируют с вторичными фосфиноксидами и фенилцианацетиленом при комнатной температуре строго по схеме восстановительного N-винилирования/C-фосфорилирования с образованием соответствующих фосфорилированных дигидропроизводных. Также было показано, что в случае пиридина достичь целевых 4-фосфорилпиридинов удалось только проведением процесса при 80-85 °С в течение 96 ч. Препаративная значимость разрабатываемой SNHAr реакции была продемонстрирована введением в реакции с пиридиноидами и ацилацетиленами такого известного типа РН-нуклеофилов, как диорганил-Н-фосфонаты. На примере дипропил-Н-фосфоната после поиска оптимальных условий выяснилось, что только изохинолины и интернальные ацилацетилены в реакции с данным Р-центрированным субстратом приводят к формированию продуктов N-винилирования/C-фосфорилирования. Интересным оказался результат реакции в случае применения ацилированного р-диэтинилбензола. Оказалось, что промежуточный N-ацилвинил-1-фосфорил-1,2-дигидропиридин в присутствии воды при 70-75 °С позволяет осуществить целевую SNHAr реакцию (соответствующий 1-фосфорилизохинолин был получен с неоптимизированным выходом 25%). При этом в качестве второго продукта был выделен неожиданный енол (фактически продукт полной гидратации исходного ацилацетилена водой). Наряду с простыми диорганил-Н-фосфонатами в реакции с пиридиноидами и ацилацетиленами были введены бис(перфторалкил)-Н-фосфонаты. Оказалось, что взаимодействие различных пиридинов, бис(перфторалкил)-Н-фосфонатов и интернальных ацилацетиленов при 70-75 °С реализуется строго по схеме SNHAr реакции с образованием целевых 4-фосфорилпиридинов. Умеренные выходы последних связаны как с диспропорционированием исходного РН-нуклеофила под действием пиридина, так и с побочным процессом гидролиза продукта реакции при его очистке методом колоночной хроматографии. Синтетический потенциал бис(перфторалкил)-Н-фосфонатов был продемонстрирован также их введением в реакцию с хинолинами и изохинолинами. Эксперименты показали, что бис(трифторэтил)-Н-фосфонат реагирует с различными хинолинами и изохинолинами и терминальными ацилацетиленами при комнатной температуре строго по схеме восстановительного N-винилирования/C-фосфорилирования с образованием соответствующих фосфорилированных дигидрохинолинов и изохинолинов с препаративным выходом до 91%. На примере фенилэтилфосфината впервые были реализованы реакции окислительного кросс-сочетания эфиров Н-фосфиновых кислот с пиридинами и интернальными ацилацетиленами. Было показано, что данный процесс реализуется по схеме SNHAr реакции при 50-55 °С строго региоселективно с образованием 2- и 4-фосфорилпиридинов с препаративным выходом до 70%. На базе простой и удобной реакции ацилирования пропаргиламинов ацилхлоридами в системе PdCl2/Ph3P/CuI/Et3N была получена первая сигнальная информация о направленном синтезе труднодоступных ацилпропаргиламинов. Данный процесс отличает строгая хемоселективность с участием СН-протона ацетиленового фрагмента. Проведено расширение синтетического потенциала реакций конденсированных азинов с электронодефицитными ацетиленами и Р-центрированными нуклеофилами. Показано, что реакция вторичных фосфиноксидов, фенантридина и терминальных ацилацетиленов при комнатной температуре приводит к соответствующим Е-ацилвинил-2-фосфорил-1,2-дигидрофенантридинам. В аналогичных условиях бис(2-фенилэтил)фосфинселенид дает исключительно продукт присоединения по тройной связи исходного ацетилена. В свою очередь, диаддукт вторичного фосфинхалькогенида к алкину также наблюдался в случае взаимодействия дифенилфосфиноксида, 1,10-фенантролина и бензоилацетилена. Такой известный азин, содержащий два атома азота, как 1,8-нафтиридин реагирует с дифенилфосфиноксидом и бензоилацетиленом, давая смесь двух продуктов: Е-ацилвинил-2-фосфорил-1,2-дигидронафтиридина и диаддукта к тройной связи исходного ацилацетилена. Стоит отметить, что образование последнего также наблюдается в случае замены 1,8-нафтиридина на доступный хиноксалин. Для научной группы академика Олега Николаевича Чупахина была произведена наработка опытных партий вторичных фосфинхалькогенидов, получаемых по оригинальной реакции Трофимова-Гусаровой. Было показано, что данные вторичные фосфинхалькогениды реагируют с акридином, приводя к формированию с более высокими выходами по сравнению с опубликованными ранее данными [P. A. Volkov, K. O. Khrapova, A. A. Telezhkin, N. I. Ivanova, A. I. Albanov, N. K. Gusarova, B. A. Trofimov // Org. Lett. – 2018. – V. 20. – P. 7388–7391] соответствующих 9-халькогенофосфорил-9,10-дигидроакридинов. Последние подвергаются легкому анодному окислению с образованием целевых 9-фосфорилакридинов.