Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Исследования первого этапа проекта включали: синтез библиотек структурно разнообразных комплексов металлов (М = Pd, Ni, Cu, Ru) с N-гетероциклическими карбенами (NHC) и солигандами различных типов, в том числе разработку методов получения новых типов функционально-замещенных NHC-лигандов и их комплексов; скрининг каталитической активности полученных комплексов M/NHC в реакциях С-Н алкилирования и алкенилирования гетероциклов и альдегидов алкенами и алкинами (С-Н присоединение к кратным связям углерод-углерод), исследование взаимосвязей «структура M/NHC – каталитическая активность»; исследование трансформаций комплексов M/NHC в процессе катализа, определение природы активных центров и основных путей активации и деактивации каталитической системы; разработку новых эффективных каталитических систем M/NHC для реакций С-Н алкилирования и алкенилирования и оптимизацию условий синтеза алкил- и алкенилпроизводных 1,3-бензоксазола, 1,3-бензтиазола, бензимидазола и 1,2,4-триазола. При выполнении первого этапа проекта достигнуты следующие наиболее важные результаты: Обнаружена и исследована новая реакция образования солей 4,5-диалкокси-4,5-дигидро-1,3-диарил-1-Н-имидазолия при взаимодействии продуктов конденсации глиоксаля и ароматических аминов с триалкилортоформиатами в условиях кислотного катализа. Синтезированы NHC-пролиганды нового типа, взаимодействием которых с солями палладия получены новые комплексы Pd-PEPPSI с 4,5-диалкоксизамещенными имидазолиновыми лигандами. Разработан метод синтеза NHC-пролигандов нового типа – солей имидазолия, содержащих в качестве заместителя электронодонорную NH-кислотную амино- или ациламиногруппу в положении 4 имидазольного цикла. Реакцией полученных амино- и ациламино-имидазолиевых солей с солями палладия и никелоценом получены новые комплексы Pd/NHC и Ni/NHC, в том числе первые представители M/NHC комплексов со свободной аминогруппой в имидазольном NHC-лиганде. Особенностью полученных комплексов является наличие NH-кислотного заместителя, способного к ионизации в присутствии сильных оснований и образованию анионных комплексов M/NHC. Выполнен скрининг более восьмидесяти комплексов Pd/NHC, Ni/NHC, Cu/NHC и Ru/NHC на каталитическую активность в реакциях С-Н присоединения производных бензоксазола и альдегидов к алкенам и алкинам. Показано, что наибольшую активность в катализе этих реакций проявляют комплексы Ni/NHC. В качестве активных центров выступают молекулярные комплексы Ni(0)/NHC, образующиеся при восстановлении комплексов Ni(II)/NHC специальными активаторами (гидрид натрия, формиат натрия и др.). Основные пути деактивации Ni/NHC катализаторов включают реакции восстановительного элиминирования NHC-лигандов – H-NHC сочетание и R-NHC сочетание. Установлено, что определяющее влияние на каталитическую активность комплексов Ni/NHC оказывают следующие факторы: (i) пространственное влияние заместителей при атомах азота NHC-лиганда; (ii) электронодонорная способность NHC-лиганда; (iii) подвижность солигандов. Разработана новая эффективная каталитическая система для катализа реакций С-Н присоединения гетероциклов к алкенам и интернальным алкинам на основе доступных и стабильных каталитических прекурсоров - азолиевых солей, никелоцена и формиата натрия. Эффективность разработанной каталитической системы продемонстрирована на препаративном синтезе алкил- и алкенилпроизводных 1,3-бензоксазола, 1,3-бензтиазола, бензимидазола и 1,2,4-триазола. Ресурсы в сети Интернет: https://vchlab.ru/ www.dx.doi.org/10.1039/C9DT03266E

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
На втором этапе проекта выполнены следующие исследования: изучение Cu/NHC-катализируемых реакций альдегидов и кетонов с ацетиленами и аминами; исследование комплексов M/NHC (M = Ni, Pd, Ru, Cu) в катализе реакций окислительного С-Н алкенилирования азагетероциклов; исследование комплексов M/NHC (M = Ni, Pd, Ru, Cu) в катализе реакций СН-арилирования кетонов и азагетероциклов, разработка новых каталитических систем для арилирования карбонильных соединений и азагетероциклов. При выполнении второго этапа проекта достигнуты следующие наиболее важные результаты: Установлено, что комплексы Cu/NHC разлагаются при катализе реакций присоединения ацетиленов и аминов к карбонильной группе, активными центрами являются продукты распада комплексов. В связи с высокой активностью «безлигандных» форм меди, применение комплексов Cu/NHC в качестве катализаторов не имеет существенных преимуществ перед солями меди. В реакциях окислительного алкенилирования активными центрами также являются NHC-несвязанные формы металла - продукты распада комплексов. Для катализа окислительного алкенилирования целесообразно использовать «безлигандные» системы на основе солей или наночастиц металлов, либо применять другие лиганды, более устойчивые по отношению к окислителям. Показано, что в реакциях СН-арилирования кетонов и азагетероциклов наибольшую активность проявляют комплексы Pd/NHC и Ni/NHC с объемными N-арилзамещенными NHC-лигандами. При арилировании субстратов с N-гетероциклической направляющей группой наибольшую активность проявили комплексы Ru/NHC. В процессе катализа СН-арилирования комплексы постепенно распадаются с расщеплением связи металл-NHC, причем основной вклад в их распад вносят реакции O-NHC сочетания, C-NHC сочетания и H-NHC сочетания. Установлено, что продукты распада, NHC-несвязанные формы металла, также могут участвовать в катализе СН-арилирования. В системах Ni/NHC и Ru/NHC реализуется NHC-связанный катализ. Однако, при добавлении солей карбоновых кислот к системам Ru/NHC существенно возрастает активность NHC-несвязанных форм рутения (карбоксилатный катализ), т.е. возможен катализ продуктами распада комплексов Ru/NHC. При катализе комплексами Pd/NHC реакций с участием арилхлоридов доминирует NHC-связанный катализ, тогда как в реакциях с участием арилбромидов и арилиодидов значительный вклад вносит NHC-несвязанный катализ продуктами распада комплексов. На основе каскадной медь-катализируемой реакции ацетиленов и 3-амино-5-R-1,2,4-триазолов с альдегидами разработан новый метод синтеза [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов. Разработаны новые каталитические системы Pd/NHC, Ni/NHC и Ru/NHC и новые методы синтеза арилкетонов, бензофуранов, 2-арил-1,3-бензоксазолов и 1-арилпиразолов на основе M/NHC катализируемых реакций арилирования кетонов, бензоксазолов и 1-фенилпиразолов. Ключевой особенностью разработанных каталитических систем является генерация активных комплексов M/NHC in situ из коммерчески доступных и стабильных солей или комплексов металлов (Pd(OAc)2, NiCl2Py2, [(цимен)RuCl2]2) и азолиевых солей. Разработанные каталитические системы позволяют существенно упростить процесс арилирования и осуществлять загрузку всех компонентов реакционной смеси на воздухе, без использования перчаточных боксов. Ресурсы в сети Интернет: https://vchlab.ru/

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
На третьем этапе проекта выполнены следующие работы: исследование реакций комплексов (NHC)Ni(Cp)X (Cp – циклопентадиенил-анион, Х - галоген) с сильными основаниями; исследование сравнительной эффективности комплексов Ni/NHC и Pd/NHC, генерируемых in-situ, в катализе СН-арилирования субстратов с различной СН-кислотностью; исследование сравнительной эффективности систем Ru(II)/NHC и Ru(II)/карбоксилат-анион в катализе СН-арилирования и СН-алкилирования ароматических субстратов с ориентирующими группами; разработка новых каталитических систем на основе Ru для реакций СН-арилирования и СН-алкилирования; исследование сравнительной эффективности комплексов M/NHC (M = Pd, Cu, Ni) и «безлигандных» каталитических систем в реакциях окислительного ацилоксилирования, алкоксилирования и сульфанилирования (гетеро)ароматических соединений. Достигнуты следующие наиболее важные результаты: Определены причины неустойчивости широко применяемых в катализе комплексов (NHC)Ni(Cp)X (Cp – циклопентадиенил-анион, Х-галоген) в присутствии сильных оснований (алкоголяты, гидроксиды и карбонаты щелочных металлов). Показано, что основной причиной быстрого разложения комплексов является промотируемое основаниями образование неустойчивых комплексов (NHC)NiCp2, которые распадаются за счет восстановительного элиминирования Ср и NHC лигандов (Cp-NHC сочетание), либо диссоциации связи Ni-NHC. Для эффективного применения комплексов (NHC)Ni(Cp)X в качестве катализаторов целесообразно учитывать основность среды и природу используемых оснований. Определены границы эффективного применения систем Ni/NHC и Pd/NHC, генерируемых in-situ в присутствии алкоголятов щелочных металлов, для катализа СН-арилировании гетероароматических субстратов с различной СН-кислотностью. Показано, что эффективный NHC-связанный катализ в системах Ni/NHC возможен для субстратов с рКа до ~27, тогда как системы Pd/NHC в аналогичных условиях способны эффективно активировать субстраты с рКа до ~35. Для арилирования менее С-Н кислотных субстратов целесообразно использовать системы, в которых реализуются иные механизмы катализа, например механизм согласованного металлирования-депротонирования (CMD) с участием карбоксилат-анионов. Установлено, что в Ru-катализируемых реакциях СН-арилирования и алкилирования карбоксилат-анионы обеспечивают более высокую эффективность, чем NHCлиганды, хотя введение карбоксилатной группы в структуру NHC позволяет существенно повысить эффективность Ru/NHC систем за счет промотирования CMD-механизма С-Н активации. Также показано, что в Pd-, Ni-, и Cu-катализируемых реакциях окислительного ацилоксилирования, алкоксилирования и сульфанилирования (гетеро)ароматических субстратов комплексы M/NHC распадаются с образованием каталитически активных NHC-несвязанных форм металлов, которые могут выступать в роли доминирующих активных центров. Однако при пониженных температурах возможно преобладание NHC-связанного механизмов катализа. Поэтому дизайн структуры комплекса можно использовать для повышения селективности реакции в мягких условиях. Разработаны новые эффективные каталитические системы для реакций СН-арилирования (гетеро)ароматических соединений на основе in situ генерируемых комплексов Ni/NHC и Pd/NHC, в том числе система Pd/Cu/NHC с пониженной загрузкой палладия (0.01 мольн.%). Также предложены новые каталитические системы на основе комплексов Ru(II) и солей орто-толуиловой кислоты для реакций СН-алкилирования, системы для селективного СН-арилирования в водных растворах на основе комплексов Ru/NHC c NHC-лигандами, содержащими карбоксиалкильную группу. Ресурсы в сети Интернет: https://doi.org/10.1016/j.ccr.2021.213860 https://doi.org/10.1039/D1QO00309G http://dx.doi.org/10.1039/d0qi01411g https://vchlab.ru/

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
На четвертом этапе проекта выполнены исследования эффективности систем М/NHC (M = Pd, Ni, Ru, Cu, NHC – N-гетероциклический карбен) в сравнении с безлигандными системами и системами на основе фосфиновых, карбоксилатных и N-донорных лигандов в катализе следующих реакций: окислительного Csp2-Н аминирования при термической активации и при активации видимым светом; C-Н арилирования (гетеро)ароматических субстратов и карбонильных соединений арилгалогенидами и их суррогатами при активации видимым светом; C-Н алкилирования (гетеро)ароматических субстратов и карбонильных соединений алкилгалогенидами при активации видимым светом. В этих реакциях не только определена каталитическая эффективность металлов и лигандов, но также исследована природа активных центров, изучены основные пути распада комплексов с разрывом связи M-NHC. Достигнуты следующие наиболее важные результаты: Установлено, что в исследованных реакциях окислительного Csp2-Н аминирования значимую каталитическую активность проявляют только системы на основе соединений палладия, при этом системы Pd/NHC менее эффективны по сравнению с «безлигандными» системами на основе ацетата палладия как в условиях термической, так и фото-термической активации. Также показана низкая эффективность систем M/NHC в условиях фотоиндуцируемого рутениевого катализа реакций СН-арилирования 2-фенлпиридина и фотоиндуцируемого палладиевого катализа С(2)Н-аклилирования (бенз)оксазолов. В Pd-катализируемом окислительном аминировании ароматических субстратов и рутений-катализируемом арилировании 2-фенилпиридина лишь NHC-несвязанные формы металла, образующиеся в результате распада комплексов M/NHC (M = Pd, Ru), проявляют фотокаталитическую активность. NHC-связанный фотоиндуцируемый катализ обнаружен только в палладий-катализируемой реакции α-арилирования пропиофенона. Фотоактивация имеет наиболее выраженный эффект в реакции с арилхлоридами при катализе комплексами палладия с лигандом IPrCl. Основные пути распада комплексов Ru/NHC и Pd/NHC в процессе фотоактивируемого катализа включают реакции восстановительного элиминирования NHC-лигандов – O-NHC сочетание и C-NHC сочетание (в Pd-катализируемом арилировании кетонов), а также, по-видимому, диссоциацию связи M-NHC. Разработан новый эффективный метод С-Н алкилирования (бенз)оксазолов третичными алкилхлоридами и алкилбромидами в условиях фотоиндуцируемого катализа системой Pd(PPh3)4/[Bu4N]I в N,N-диметилацетамиде при активации видимым светом (460 нм). Впервые в Pd-катализируемую реакцию С-Н алкилирования электронодефицитных ароматических гетероциклов удалось ввести неактивированные третичные алкилхлориды. Показана высокая эффективность разработанных в рамках настоящего проекта новых каталитических систем Ru/NHC, Ni/NHC и Pd/NHC, генерируемых in situ из доступных солей соответствующих металлов и азолиевых солей-NHC-пролигандов, для получения востребованных реагентов и прекурсоров для производства медицинских препаратов на основе реакций С-Н арилирования и С-Н алкилирования. В частности, разработаны новый метод синтеза 3-арилзамещенных 2-карбоксальдегидов тиофенового, пиррольного и фуранового рядов СН-арилированием иминов соответствующих альдегидов в условиях Ru/NHC катализа; новый метод синтеза 2-алкилтиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров на основе Ni/NHC-катализируемого алкилирования эфиров тиофен-2-карбоновой кислоты алкенами; новый способ получения препарата Tafamidis с применением метода Ni/NHC-катализируемого С(2)-Н арилирования бензоксазолов; усовершенствованные способы получения препаратов дантролен и азимилид с использованием новой методики Pd/NHC-катализируемого С(5)-Н арилирования фурфурола. Ресурсы в сети Интернет: https://doi.org/10.1002/anie.202116131 https://doi.org/10.1016/j.mencom.2022.03.017 https://vchlab.ru/