КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 20-15-00120
НазваниеМитохондриальные транспортные системы как фармакологические мишени для коррекции сахарного диабета II типа
Руководитель Белослудцев Константин Николаевич, Доктор биологических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Марийский государственный университет" , Республика Марий Эл
Конкурс №45 - Конкурс 2020 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-207 - Эндокринология и обмен веществ
Ключевые слова митохондрии, сахарный диабет, порин, митохондриальная пора, митохондриальный АТФ-чувствительный К+ канал, кальций
Код ГРНТИ76.03.29; 76.03.31; 34.17.27
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Сахарный диабет II типа – одно из самых распространенных заболеваний, которое в настоящее время представляет собой важнейшую медико-социальную проблему, обусловленную хроническим течением, высокой инвалидизацией больных и смертностью из-за сопутствующих осложнений. В основе развития данной патологии лежит резистентность клеток организма человека и животных к гормону инсулину, что приводит к увеличению уровня глюкозы в плазме крови (гипергликемии) и сопутствующим нарушениям липидного и белкового обмена. В свою очередь, это вызывает патологические изменения структуры и функции многих органов и систем организма, в том числе может привести к развитию сердечно-сосудистых заболеваний, нефропатии, ретинопатии и других тяжелых патологий. Известно, что на внутриклеточном уровне, одной из основных мишеней сахарного диабета II типа являются митохондрии. Более того, установлено, что нарушение митохондриального биогенеза является одной из причин возникновение инсулинорезистентности клеток. Развитию сахарного диабета II типа также способствуют нарушения работы системы окислительного фосфорилирования митохондрий, гиперпродукция активных форм кислорода, ремоделирование митохондриальной сети и др. Таким образом, можно предположить, что фармакологическая или генетическая коррекция этих процессов будет приводить к клеточному перепрограммированию и ослаблению патологических последствий сахарного диабета и связанных с ним осложнений. В связи с этим основной целью данного проекта является изучение молекулярных механизмов дисфункции митохондрий сердечной и скелетной мускулатуры при развитии сахарного диабета II типа и исследование возможности коррекции этой патологии с помощью метаболических и фармакологических модуляторов митохондриальных каналов и пор. В качестве эффекторных структур, которые могут участвовать в развитии митохондриальной дисфункции при сахарном диабете II типа, будут рассмотрены пориновые каналы внешней митохондриальной мембраны (VDAC1-3), калиевые каналы митохондрий (Kv1.3 и АТФ-зависимый калиевый канал), а также такое патологическое явление как открытие MPT поры (Mitochondrial Permeability Transition pore). Как известно, эти митохондриальные системы участвуют в регуляции ионного гомеостаза клетки и скорости образования активных форм кислорода (митохондральный АТФ-зависимый К+ канал), транспорте метаболитов и растворенных соединений в митохондрии (VDAC 1-3) и активации клеточной гибели (MPT пора). Важно отметить, что в последнее время были идентифицированы некоторые из этих мембранных структур (в частности, в 2019г была определена молекулярная структура митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала и установлены некоторые возможные компоненты порового комплекса МРТ), что позволяет по-новому оценить механизмы возникновения и развития многих патофизиологических процессов, связанных с митохондриями, и понять, как можно их можно регулировать. В настоящем проекте при моделировании сахарного диабета II типа у мышей линии C57BL/6 будет установлены функциональные особенности транспорта ионов К+ и Са2+, а также параметры открытия MPT поры в митохондриях сердца и скелетной мускулатуры. Параллельно будет проведен сравнительный анализ количества белков, входящих в состав калиевых каналов (АТФ-зависимый калиевый канал, Kv1.3), MPT поры (циклофилин Д, аденилаттранслокатор 1 и 2, с-субъединица АТФ-синтазы) и VDAC1-3 в тканях сердца и скелетных мышц у контрольных и диабетических животных, а также определен уровень экспрессии генов, кодирующих эти белки. Важной задачей данного проекта будет исследование того, как применение модуляторов данных структур in vivo влияет на развитие митохондриальной дисфункции и патологические изменения тканей сердца и скелетной мускулатуры при экспериментальном сахарном диабете II типа. Выполнение этой части проекта позволит ответить на вопрос о роли данных митохондриальных структур в развитии патологии сахарного диабета II типа. В рамках этой задачи будет оценено действие нового ингибитора MPT поры алиспоривира (обладающего кардиопротекторным эффектом), ингибиторов VDAC G3139 и DIDS, а также модуляторов митохондриальных калиевых каналов – уридина и 5-гидроксидеканоата. Будет определено, как эти соединения влияют на изменения в экспрессии генов PGC-1α (белка, ответственного за митохондриальный биогенез), митофузина 2 и DRP1 (белков, ответственных за процессы слияния и деления митохондрий) при индукции сахарного диабета II типа у мышей линии C57BL/6. С помощью электронной микроскопии будет установлено влияние этих модуляторов in vivo на ультраструктурные изменения митохондрий при данной патологии. Будет определено, как введение животным данных соединений влияет на основные параметры функционирования митохондрий сердца и скелетной мускулатуры диабетических мышей (процессы дыхания и окислительного фосфорилирования), а также степень резистентности митохондрий к открытию MPT поры, ионный транспорт и продукцию активных форм кислорода. В рамках проекта планируется также установить влияние этих соединений на показатели митохондриальной дисфункции (изменение мембранного потенциала, ионного транспорта, и др.) и выживаемость клеток при их экспозиции с глюкозой в высокой концентрации. Полученные в проекте данные позволят ответить на вопрос, способны ли данные соединения корректировать структурно-функциональные изменения митохондрий и клеток, наблюдаемые при развитии сахарного диабета II типа, и можно ли в дальнейшем использовать их в качестве терапевтических средств для комплексного лечения данной патологии.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1.
Белослудцев К.Н., Белослудцева Н.В., Дубинин М.В.
Diabetes Mellitus, Mitochondrial Dysfunction and Ca2+-Dependent Permeability Transition Pore
International Journal of Molecular Sciences, 21(18), 6559 (год публикации - 2020)
10.3390/ijms21186559
2. Белослудцев К.Н., Белослудцева Н.В., Старинец В.С., Таланов Е.Ю., Дубинин М.В. Митохондриальная дисфункция при сахарном диабете Актуальные вопросы биологической физики и химии. БФФХ-2020: материалы XV международной научной конференции, с. 99-100 (год публикации - 2020)
Публикации
1.
Белослудцев К.Н., Старинец В.С., Таланов Е.Ю., Дубинин М.В., Белослудцева Н.В.
Alisporivir Treatment Alleviates Mitochondrial Dysfunction in the Skeletal Muscles of C57BL/6NCrl Mice with High-Fat Diet/Streptozotocin-Induced Diabetes Mellitus
International Journal of Molecular Sciences, т. 22 (17), с. 9524 (год публикации - 2021)
10.3390/ijms22179524
2.
Белослудцева Н.В., Старинец В.С., Михеева И.Б., Серов Д.А., Асташев М.Е., Белослудцев М.Н., Дубинин М.В., Белослудцев К.Н.
Effect of the MPT Pore Inhibitor Alisporivir on the Development of Mitochondrial Dysfunction in the Heart Tissue of Diabetic Mice
Biology, т. 10(9), с. 839 (год публикации - 2021)
10.3390/biology10090839
3.
Белослудцев К.Н., Старинец В.С., Белослудцев М.Н., Михеева В.С., Дубинин М.В., Белослудцева Н.В.
Chronic treatment with dapagliflozin protects against mitochondrial dysfunction in the liver of C57BL/6NCrl mice with high-fat diet/streptozotocin-induced diabetes mellitus
Mitochondrion, т. 59, с. 246-254 (год публикации - 2021)
10.1016/j.mito.2021.06.008
4.
Белослудцев К.Н., Шарипов Р.Р., Бояркин Д.П., Белослудцева Н.В., Дубинин М.В., Красильникова И.А., Бакаева З.В., Згодова А.Е., Пинелис, В.Г., Сурин А.М.
The effect of DS16570511, a new inhibitor of mitochondrial calcium uniporter, on calcium homeostasis, metabolism, and functional state of cultured cortical neurons and isolated brain mitochondria
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects, V. 1865(5), 129847 (год публикации - 2021)
10.1016/j.bbagen.2021.129847
5.
Семенова А.А., Самарцев В.Н., Дубинин М.В.
The stimulation of succinate-fueled respiration of rat liver mitochondria in state 4 by a,u-hexadecanedioic acid without induction of proton conductivity of the inner membrane. Intrinsic uncoupling of the bc1 complex
Biochimie, V. 181, p 215-225 (год публикации - 2021)
10.1016/j.biochi.2020.12.021
6. Белослудцев К.Н., Старинец В.С., Дубинин М.В., Белослудцева Н.В. Влияние алиспоривира in vivo на Сa2+-зависимую пору и перекисное окисление липидов в митохондриях сердца при индуцированном сахарном диабете ii типа у мышей Рецепторы и внутриклеточная сигнализация. Сборник статей, т.1, с. 286-290. (год публикации - 2021)
7.
Лебедева Е.А., Дробот Г.П., Дробот В.В., Белослудцев К.Н.
Effect of the trimetazidine derivative S-15176 difumarate salt on the leukocyte formula and cytochemical indices of the peripheral blood neutrophils of C57BL/6 mice in experimental type II diabetes mellitus
Opera Medica et Physiologica, V 8(2), 25-34 (год публикации - 2021)
10.24412/2500-2295-2021-2-25-34
Публикации
1.
Белослудцева Н.В., Старинец В.С., Михеева И.Б., Белослудцев М.Н., Дубинин М.В., Миронова Г.Д., Белослудцев К.Н.
Effect of Chronic Treatment with Uridine on Cardiac Mitochondrial Dysfunction in the C57BL/6 Mouse Model of High-Fat Diet–Streptozotocin-Induced Diabetes
International Journal of Molecular Sciences, 23, 18, 10633 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms231810633
2.
Старинец В.С., Серов Д.А., Пеньков Н.В., Белослудцева Н.В., Дубинин М.В., Белослудцев К.Н.
Алиспоривир нормализует митохондриальную функцию в первичной культуре эндотелиоцитов легких мышей в условиях гипергликемии
Биохимия, 87, 7, 851-864 (год публикации - 2022)
10.31857/S0320972522070028
3.
Белослудцева Н.В., Старинец В.С., Семенова А.А., Игошкина А.Д., Дубинин М.В., Белослудцев К.Н.
S-15176 Difumarate salt can impair mitochondrial function through inhibition of the respiratory complex III and permea-bilization of the inner mitochondrial membrane
Biology, 11, 3, 380 (год публикации - 2022)
10.3390/biology11030380
4. Белослудцев К.Н., Старинец В.С., Дубинин М.В., Белослудцева Н.В. Алиспоривир ослабляет митохондриальную дисфункцию в клетках скелетной мускулатуры при экспериментальном сахарном диабете у мышей Motor control 2022: Сборник тезисов IX Российской, с международным участием, конференции по управлению движением, посвященной 95-летию со дня рождения И. Б. Козловской, с. 55 (год публикации - 2022)
5. Белослудцев К.Н., Старинец В.С., Дубинин М.В., Белослудцева Н.В. Влияние алиспоривира на развитие митохондриальной дисфункции при сахарном диабете в экспериментах in vivo и in vitro Современные проблемы естественных наук и фармации. Сборник статей всероссийской научной конференции, вып. 11, с.16-19 (год публикации - 2022)