КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 20-74-10072
НазваниеСистематический поиск и валидация лигандов сывороточного альбумина, модулирующих его взаимодействие с Аβ-пептидом, в целях изучения молекулярных механизмов болезни Альцгеймера
Руководитель Литус Екатерина Андреевна, Кандидат медицинских наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Федеральный исследовательский центр «Пущинский научный центр биологических исследований Российской академии наук» , Московская обл
Конкурс №50 - Конкурс 2020 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-203 - Общая биохимия
Ключевые слова Человеческий сывороточный альбумин, амилоидный бета пептид, белок-белковое взаимодействие, болезнь Альцгеймера, лиганды человеческого сывороточного альбумина
Код ГРНТИ34.17.15
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Болезнь Альцгеймера (БА) - наиболее распространенная причина деменции, приводящая к утрате когнитивных функций, к неизбежной дезадаптации, инвалидизации и смерти. Несмотря на огромные усилия по изучению БА, до сих пор нет полного понимания этиологии и патогенеза заболевания, что осложняет разработку эффективных средств его профилактики и терапии. Амилоидный бета-пептид (Ab) - один из ключевых факторов развития БА: дисбаланс между продукцией и выведением Ab приводит к его накоплению в тканях головного мозга и образованию амилоидных бляшек. Человеческий сывороточный альбумин (ЧСА) является природным буфером Ab, неся на себе ~90% Ab сыворотки крови и 40-90% Ab цереброспинальной жидкости. В этой связи, ЧСА рассматривают в качестве терапевтической мишени для лечения БА. Данные клинических испытаний подтверждают эффективность лечения БА посредством замены ЧСА пациента на очищенный фармакологический препарат ЧСА. Этот подход сопровождается выводом из кровотока большого количества природных лигандов ЧСА, что сопряжено со множеством побочных эффектов. Более физиологичный подход – аллостерическое увеличение сродства ЧСА к Ab. Так, наши исследования показывают возможность увеличения сродства ЧСА к Ab путем насыщения ЧСА линолевой кислотой, уровень которой существенно снижается при БА. Полученные нами in vitro данные согласуются с результатами исследований на животных моделях. Отметим, что в подавляющем большинстве случаев исследования Ab ведутся на его олигомерных образцах, что сопряжено с принципиальными экспериментальными сложностями и низкой воспроизводимостью данных. Нами был разработан количественный метод характеризации взаимодействия ЧСА с мономерной формой Ab, позволяющий выявлять лиганды ЧСА, модулирующие это взаимодействие. Настоящий проект направлен на систематический поиск лигандов ЧСА, влияющих на взаимодействие ЧСА с мономерной формой Ab. Выбор лигандов ЧСА для дальнейшей экспериментальной валидации будет проводиться путем применения биоинформатических подходов. Для лигандов ЧСА, модулирующих взаимодействие ЧСА с мономерной формой Ab, будет изучено их влияние на ингибирование реакции фибриллообразования Ab в присутствии ЧСА, а также на снижение цитотоксичности Ab в отношении клеткок нейробластомы человека в присутствии ЧСА. По итогам проекта будет выделена группа низкомолекулярных и белковых лигандов ЧСА, модулирующих взаимодействие ЧСА с Ab, и соответствующим образом влияющих на процесс фибриллообразования Ab и его цитотоксичность. Результаты проекта существенно расширят понимание механизмов развития БА и роли в этом процессе ЧСА и его лигандов, а также станут основой для разработки лекарственных средств нового класса, препятствующих развитию БА по механизму удержания Ab альбумином.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ