КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 21-73-20250
НазваниеРазработка нового класса веществ с антидепрессивной и противовоспалительной активностями. Drug design, синтез, биологическая активность
Руководитель Бауков Юрий Иванович, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Москва
Конкурс №51 - Конкурс 2021 года по мероприятию «Проведение исследований на базе существующей научной инфраструктуры мирового уровня» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности
Ключевые слова синтез, антидепрессивная, противовоспалительная активности, фармакофоры, хемоинформатика, гетероциклические соединения, депрессия, модель легкого непредсказуемого хронического стресса.
Код ГРНТИ31.19.29
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Настоящий проект направлен на разработку мультитаргетных антидепрессантов нового поколения, обладающих минимальными побочными эффектами с сохранением или даже превосходящих, терапевтические эффекты уже существующих препаратов.
Депрессия является распространенным заболеванием во всем мире, от которого страдает более 300 миллионов человек [1]. Депрессия отличается от обычных изменений настроения и кратковременных эмоциональных реакций на проблемы в повседневной жизни. Она может стать причиной серьезных нарушений здоровья, особенно если принимает умеренную или тяжелую форму; вызывает значительные страдания и снижает работоспособность населения. В крайних случаях может приводить к самоубийству. Ежегодно около 800 000 человек погибают в результате самоубийства - второй по значимости причины смерти среди людей в возрасте 15-29 лет.
По современным представлениям эффективное лечение депрессий складывается из сочетания фармакотерапии, психотерапии и, при необходимости, других видов лечения. При этом главная роль в терапии, безусловно, принадлежит антидепрессантам – препаратам, специально разработанным для лечения различных видов депрессий.
Сейчас в России применяются антидепрессанты, которые условно можно разделить по времени создания на 4 поколения.
Первые, препараты трициклической структуры, оказывают мощное воздействие на большинство депрессивных состояний за счет блокирования обратного захвата как норадреналина, так и серотонина. Однако эти препараты имеют нежелательные побочные действия, резко снижающие качество жизни пациентов во время лечения (до 50% пациентов отказываются от приема трициклических антидепрессантов из-за выраженных побочных эффектов) [2, 3].
Препараты II поколения – тетрациклические антидепрессанты, которые наряду со способностью блокировать обратный захват норадреналина и серотонина могут воздействовать и на некоторые другие рецепторы. В целом эти препараты способны излечить депрессию легкой и средней степени тяжести, но малоэффективны у больных с тяжелыми депрессиями [4, 5].
Антидепрессанты III поколения, воздействующие на систему обмена серотонина, препятствуя его обратному захвату в синаптической щели. Исходя из механизма действия, эти антидепрессанты объединяют в группу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Эти препараты обладают незначительной токсичностью и хорошо переносятся пациентами пожилого возраста. Однако отмечается недостаточная эффективность при лечении тяжелых форм депрессивных состояний, вероятно связанная с избирательной активностью в отношении только одного нейромедиатора – серотонина.
Более эффективные антидепрессанты - препараты IV поколения – избирательно блокируют обратный захват как серотонина, так и норадреналина, не воздействуя при этом на другие медиаторные системы и обладая незначительным побочным действием.
При крайне тяжелых депрессиях, не поддающихся лекарственной терапии, может быть эффективна электро-судорожная терапия (ЭСТ), но такие ситуации встречаются редко и требует тщательного обоснования комиссией врачей и согласия пациента.
Вместе с медикаментозным лечением пациенту, страдающему от депрессии, предлагают психотерапию: индивидуальную, семейную, или групповую.
Первая основная гипотеза депрессии была сформулирована около 30 лет назад и предполагала, что основные симптомы депрессии связаны с функциональным дефицитом моноаминергических трансмиттеров норадреналина, 5-HT и/или дофамина в мозге, тогда как мания вызывается функциональным избытком моноаминов в критических синапсах головного мозга [6-8]. Эти же механизмы регулируют поведение, реакцию на стресс, режим сна и бодрствования, аппетит. Таким образом, депрессия – это не каприз, не проявление лени. Это следствие нарушения биохимических процессов в мозге.
Снижение количества нейромедиаторов (веществ, которые передают импульсы от нейрона к нейрону) в синаптической щели вызывает симптомы депрессии. Способность некоторых препаратов тем или иным путем повышать концентрацию медиаторов в синаптической щели позволяет использовать их в качестве антидепрессантов.
Будущие антидепрессанты должны разрабатываться фармакологией, направленной на альтернативные нейротрансмиттеры или нейромодуляторы, следуя новым механизмам и гипотезам. Например, давно подозревали участие гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в депрессии [9]. Другим примером в поисках лучшего лечения депрессии была демонстрация того, что антагонист вещества P обладал антидепрессивной активностью, эквивалентной пароксетину SSRI [10]. Дальнейшие мишени для лекарств включают фактор высвобождения кортикотропина [11] или мелатонина [12]. Однако «идеальный» антидепрессант еще предстоит открыть: он должен быть не только эффективным и безопасным, но также хорошо переносимым и способствовать общему благополучию пациента.
Таким образом, актуальность предлагаемого проекта не вызывает сомнений. В рамках его выполнения планируется решить следующие основные задачи.
Выполнение компьютерного моделирования нового класса биологически активных соединений на основе N- и О-органопроизводных таурина; разработка и создание QSAR моделей; выполнение молекулярного докинга и молекулярной динамики; будут разработаны экспериментальные подходы к синтезу нового класса биологически активных соединений и оптимизация лабораторных условий их получения. Ключевой задачей станет проверка на безопасность всех синтезированных при выполнении проекта соединений методом МТТ. Будут изучены биологические свойства синтезированных соединений in vitro.
Определение целевого звена патогенеза и оценка эффективности соединений в рамках моноаминовой гипотезы.
Литература:
1. Информационный бюллетень ВОЗ No. 369. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/ru/
2. (Feighner J.P. ./ Mechanism of action of antidepressant // J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 4):4–11 PMID: 10086478
3. Glassman AH., Shapiro PA. Depression and the course of coronary artery disease. Am J Psychiatry. 1998;155:4–11, doi:10.1176/ajp.155.1.4
4. Jilani TN, Gibbons JR, Faizy RM, A. Saadabadi. / Mirtazapine // StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519059/
5. Maprotiline. Meyler’s Side Effects of Drugs, 2016, 752–754. doi:10.1016/b978-0-444-53717-1.01019-2
6. SCHILDKRAUT, J. J./ THE CATECHOLAMINE HYPOTHESIS OF AFFECTIVE DISORDERS: A REVIEW OF SUPPORTING EVIDENCE // American Journal of Psychiatry, 1965, 122(5), 509–522. doi:10.1176/ajp.122.5.509
7. Matussek, N. / Biochemie der Depression // Journal of Neural Transmission, 1972, 33(3), 223–234. doi:10.1007/bf01245319
8. COPPEN, A../ The Biochemistry of Affective Disorders // The British Journal of Psychiatry, 1967, 113(504), 1237–1264. doi:10.1192/bjp.113.504.1237
9. Sanacora, G., Mason, G. F., Rothman, D. L., Behar, K. L., Hyder, F., Petroff, O. A. C., Krystal, J. H. / Reduced Cortical γ-Aminobutyric Acid Levels in Depressed Patients Determined by Proton Magnetic Resonance Spectroscopy // Archives of General Psychiatry, 1999, 56(11), 1043. doi:10.1001/archpsyc.56.11.1043
10. Kramer, M. S. / Distinct Mechanism for Antidepressant Activity by Blockade of Central Substance P Receptors // Science, 1998, 281(5383), 1640–1645. doi:10.1126/science.281.5383.1640
11. Reul JMHM., Holsboer F. On the role of corticotropin-releasing hormone receptors in anxiety and depression. Dialogues Clin Neurosci. 2002;4:31–40, PMID: 22033745
12. Pevet A. Melatonin. Dialogues Clin Neurosci. 2002;4:57–72. PMID: 22034091
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1.
Борозденко Д.А., Ездоглян А.А., Шмиголь Т.А., Гончар Д.И. и др
A Novel Phenylpyrrolidine Derivative: Synthesis and Effect on Cognitive Functions in Rats with Experimental Ishemic Stroke
MPDI, 26(20): 6124. (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26206124
2.
Скарга В.В., Негребецкий Вад.В., Бауков Ю.И., Малахов М.В.
Twice as Nice: The Duff Formylation of Umbelliferone Revised
MPDI, 26(24), 7482 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26247482
Публикации
1.
Е.П. Крамарова, С.С. Борисевич, Э.М. Хамитов, А.А. Корлюков, П.В. Дороватовский, А.Д. Шагина, К.С. Минеев, Д.В. Тарасенко, Р.А. Новиков, А.А. Лагунин, И.А. Болдырев, А.А. Ездоглян, Н.Ю. Карпеченко, Т.А. Шмиголь, Ю.И. Бауков, В.В. Негребецкий
Pyridine Carboxamides Based on Sulfobetaines: Design, Reactivity, and Biological Activity
MDPI, 2022, 27, 21, 7542; https://doi.org/10.3390/molecules27217542 (год публикации - 2022)
10.3390/molecules27217542
2.
Д.А. Борозденко, Т.А. Шмиголь, А.А. Ездоглян, Д.И. Гончар, Н.Ю. Карпеченко, Д.Н. Ляхман, А.Д. Шагина, Е.А. Черкашова, Д.Д. Наместникова, И.Л. Губский, А.А. Чернышева, Н.М. Киселева, В.В. Негребецкий, Ю.И. Бауков
The Effect of a New N-hetero Cycle Derivative on Behavior and Inflammation against the Background of Ischemic Stroke
MDPI, 27, 17, 5488; https://doi.org/10.3390/molecules27175488 (год публикации - 2022)
10.3390/molecules27175488
Публикации
1.
Борозденко Д.А., Гончар Д.И., Богородова В.И., Тарасенко Д.В., Крамарова Е.П., Хованова С.С., Голубев Я.В., Киселева Н.М., Шмиголь Т. А., Ездоглян А.А., Собянин К.А., Негребецкий В.В., Бауков Ю.И.
The Antidepressant Activity of a Taurine-Containing Derivative of 4-Phenylpyrrolidone-2 in a Model of Chronic Unpredictable Mild Stress
MDPI, 24, 23 (год публикации - 2023)
10.3390/ijms242316564
2. Крамарова Е.П., Ляхмун Д.Н., Тарасенко Д.В., Корлюков А. А., Дороватовский П.В., Шмиголь Т.А., Сергей Ю.Б., Бауков Ю.И., Негребецкий В.В. An expedient synthesis of a picolinamide-based betain bearing a 3-sulfonatopropyl substituent Mendeleev Communications, Mendeleev Commun., 2024, 34, 1–3 (год публикации - 2024)
Аннотация результатов, полученных в 2024 году
На предыдущем этапе авторами проекта была обнаружена новая реакция, приводящая к образованию неизвестного ранее типа гетероциклических солей с имидазолин-4-оновым фрагментом. С использованием методов квантовой химии и молекулярно-динамических симуляций впервые выполнено описание полного энергетического профиля данной реакции с фиксацией возможных промежуточных интермедиатов и переходных состояний. Выявленные основные особенности реакции позволили синтезировать большой ряд указанных солей, изучить особенности их строения и реакционной способности. Показано, что общий экспериментальный выход зависит от целого ряда факторов, среди которых: строение органических субстратов и реагентов, полярность и электронное строение растворителя.
На основании выполненной оценки аффинности малых молекул к инотропным рецепторам методами молекулярного моделирования установлено, что гетероциклические азот содержащие лиганды NVVs плохо связываются в гидрофобном кармане ТМД рецептора в виду высоких энергий связывания и небольшого размера молекул. На функционирование домена влияют как размеры молекулы, так и наличие в ее структуре гидрофобных заместителей.
Среди соединений-лидеров выявлены вещества, обладающие антидепрессивными свойствами, сравнимыми с контрольными препаратами, мнемотропной и анксиолитической активностями, обнаружены соединения, терапия лабораторных животных с использованием которых способна увеличивать уровень ряда биогенных аминов (дофамина, серотонина) до уровня значений, характерных для интактных животных.
Обнаруженное на ряде примеров усиление антидепрессивной активности в зависимости от снижения уровня провоспалительного цитокина IL-6 и повышение уровня противовоспалительного IL-10 может свидетельствовать в пользу воспалительного механизма развития депрессивных состояний. Показано, что увеличение экспрессии противовоспалительных цитокинов также сопровождается увеличением антидепрессивной активности. Вместе с тем, полученные данные указывают на, вероятно, более сложный характер механизма развития депрессии. Действительно, в ряде случаев установлено влияние тестируемых образцов на уровни BDNF и ядерных факторов NF-κB, а также SERT.
Полученных в ходе исследования результаты свидетельствуют также о вероятном влиянии увеличенного высвобождения серотонина на дофаминергические нейроны.
Публикации
1. Шмиголь Т.А., Гончар Д.И., Крамарова Е.П., Тарасенко Д.В., Корлюков А.А., Лагунин А.А., Карпеченко Н.Ю., Киселева Н.М., Бауков Ю.И., Негребецкий Вад.В. Замещенные фенолы с фрагментом калиевой соли N-ацетилтаурина ArOCH2C(O)NH(CH2)2SO3K: синтез, особенности строения, биологическая активность ИЗВЕСТИЯ АКАДЕМИИ НАУК. СЕРИЯ ХИМИЧЕСКАЯ (год публикации - 2025)
2.
Крамарова Е.П., Ляхман Д.Н., Тарасенко Д.В., Борисевич С.С., Хамитов Э.М., Юсупова А.Р., Корлюков А.А., Романенко А.Р., Шмиголь Т.А., Быликин С.Ю., Бауков Ю.И., Негребецкий В.В.
Reaction of Picolinamides with Ketones Producing a New Type of Heterocyclic Salts with an Imidazolidin-4-One Ring
Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)., 2024, 29(1), 206 (год публикации - 2024)
10.3390/molecules29010206
Возможность практического использования результатов
В настоящее время оценить в полной мере возможность практического использования результатов проекта не представляется возможным, требуются дополнительные фундаментальные исследования. Тем не менее уже сейчас можно с уверенностью говорить о том, что создание в ходе выполнения проекта двух новых классов органических солей и обнаруженные при проведении биологических испытаний закономерности создают мощный задел для дальнейшей разработки современных антидепрессантов нового поколения.