Новые синтетические подходы к 4-арил-3-аминопиридин 2(1H)-онам и их конденсированным производным – перспективным красителям для флуоресцентных методов исследования биологических объектов

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-13-00356

НазваниеНовые синтетические подходы к 4-арил-3-аминопиридин 2(1H)-онам и их конденсированным производным – перспективным красителям для флуоресцентных методов исследования биологических объектов

Руководитель Фисюк Александр Семенович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Омский государственный технический университет" , Омская обл

Конкурс №68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слова 3-аминопиридин-2(1Н)-он, люминофоры, зонды, флуоресцентная микроскопия, нуклеофильное замещение, азлактон, енамин, гетероцикл, красители

Код ГРНТИ31.21.27

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Открытие зелёного флуоресцентного белка внесло существенный вклад в развитие флуоресцентной микроскопии биологических процессов. Однако применение белка с молекулярной массой 25кДа и выше в качестве метки может оказать значительное влияние на протекание биологических процессов. Одним из способов решения этой проблемы является использование малых молекул, проявляющих люминесцентные свойства. В этом контексте особое внимание заслуживают молекулы, имеющие структуру близкую к пептидам, что позволяет им с наименьшими последствиями внедриться в мишень. К таким соединениям относятся 3-аминопиридин-2(1Н)-оны, содержащие в своей структуре фрагмент амида аминокислоты. Проект направлен на разработку новых экономичных методов синтеза производных 3-аминопиридин-2(1Н)-онов, включая присоединение азлактонов к гетероциклическим аминам (енаминам) и нуклеофильное замещение тозильной на амино группу в положении С(3) 4-арил-3-тозилпиридин-2(1Н)-она и его конденсированных производных; Будут изучены электронные спектры полученных соединений, найдены новые эффективные флуорофоры, установлены закономерности влияния структуры на фотофизические свойства. На основе полученных флуорофоров осуществлен дизайн и синтез нового класса люминесцентных красителей/зондов/трекеров для биологического и медицинского назначения. Изучены их свойства, фотостабильность, локализация в клеточных органеллах, коэффициент липофильности, сольватохромия. Для синтезированных соединений будет изучена цитотоксичность, антиоксидантная и противовирусная и другие виды биологической активности, а также возможность их использования в качестве сенсоров на катионы металлов.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Александр Фисюк, Владислав Шувалов Easy Route to New Fused Dihydroisoquinoline-Naphthyridinone Frameworks Synthesis, Manuscript ID SS-2022-10-0508-OP (год публикации - 2022)
10.1055/a-1993-3714

2. С. А. Черненко, А. Л. Шацаускас, А. С. Костюченко, А. С. Фисюк Синтез 1-замещенных 3H-нафто[1,2,3-de]хинолин-2,7-дионов Доклады Российской академии наук. Химия, науки о материалах (год публикации - 2022)
10.31857/S2686953522700145

3. Шувалов В.Ю., Власова Е. Ю., Железнова Т. Ю, Фисюк А.С. New one-pot synthesis of 4-arylpyrazolo[3,4-b]pyridin-6-ones based on 5-aminopyrazoles and azlactones. Beilstein J. Org. Chem., 19, 1155–1160 (год публикации - 2023)
10.3762/bjoc.19.83

4. Шацаускас А.Л., Кейн Е.С., Стасюк А.Я., Кирносов С. А., Шувалов В.Ю., Костюченко А.С., Фисюк А.С. A Rearrangement of 4-Phenylbenzo[d]oxazoles to Phenanthridin-4-ols Synthesis, 55,0000 (год публикации - 2023)
10.1055/a-2193-5593

5. Шувалов В.Ю., Шацаускас А.Л., Железнова Т.Ю., Костюченко А.С., Фисюк А.С. New synthesis of pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives based on 5-aminopyrazole and azlactones. Synthesis, - (год публикации - 2023)
10.1055/a-2218-9177

6. А.Л. Шацаускас, К.В. Краснова, С.А. Кирносов, Т.Ю. Железнова, А.С. Фисюк. Флуорофоры на основе [1,3]оксазоло[5,4-b]пиридина [1,3]оксазоло[5,4-d]пиримидина. Материалы VII Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов (MOSM 2023)» Екатеринбург – Пермь. 10-16 сентября 2023 г., С. 200 (год публикации - 2023)

7. Любкина Е.Ю., Шувалов В.Ю., Фисюк А.С. Синтез, антиоксидантная активность и фотофизические свойства 5-аминопиразоло[3,4-b]пиридин-6-онов. Химия под знаком СИГМА: исследования, инновации, технологии. Сб. тезисов VII Всероссийская научная молодёжная школа-конференция 16-18 мая 2023 г., Омск, с.97 (год публикации - 2023)

8. Шацаускас А.Л., Кирносов С.А., Железнова Т.Ю., Фисюк А.С. Синтез и окисление N-(4-арил)-N'-(2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)тиомочевин Химия под знаком СИГМА: исследования, инновации, технологии. Сб. тезисов VII Всероссийская научная молодёжная школа-конференция 16-18 мая 2023 г., Омск,, Химия под знаком СИГМА: исследования, инновации, технологии. Сб. тезисов VII Всероссийская научная молодёжная школа-конференция 16-18 мая 2023 г (год публикации - 2023)

9. Кирносов С.А., Шацаускас А.Л., Железнова Т.Ю., Фисюк А.С. Чувствительные к пероксиду водорода люминесцентные красители на основе 3-амино-4-фенилпиридин-2(1Н)-она XXXIII Российская молодежная научная конференция с международным участием, посвященная 100-летию со дня рождения В.Ф. Барковского., XXXIII Российская молодежная научная конференция с международным участием, посвященная 100-летию со дня рождения В.Ф. Барковского. Проблемы теоретической и экспериментальной химии. Екатеринбург, 24-27 апреля 2023 г., с 432 (год публикации - 2023)

10. Шаталин Ю.В., Шубина В.С., Шацаускас А.Л., Черненко С.А., Костюченко А.С., Фисюк А.С Новый класс флуоресцентных красителей для гистологического окрашивания ткани Теоретическая и экспериментальная биофизика : Материалы конференции «Теоретическая и экспериментальная биофизика», 14–16 февраля 2023 года. — Пущино : Синхробук (SynchrobookTM), 2023. — 118 с, с.114-115 (год публикации - 2023)

11. Зайцева О.Ю., Шацаускас А.Л., Железнова Т.Ю., Фисюк А.С. Синтез и восстановление 3-фенил-1H-пиразол-4,5-дион 4-оксимов. Материалы 14-й Международной научно-технической конференции «Техника и технология нефтехимического и нефтегазового производства», Россия, Омск, 12–15 марта 2024 года, Сборник тезисов. Материалы 14-й Международной научно-технической конференции «Техника и технология нефтехимического и нефтегазового производства», Россия, 2024 года, c.177 (год публикации - 2024)

12. Сиволобова А.С., Шувалов В.Ю., Чурилова А.Е., Фисюк А.С. Разработка нового метода синтеза 2,6-диарилпиримидин-4(3H)-онов. Материалы 14-й Международной научно-технической конференции «Техника и технология нефтехимического и нефтегазового производства», Россия, Омск, 12–15 марта 2024 , Материалы 14-й Международной научно-технической конференции «Техника и технология нефтехимического и нефтегазового производства», Россия, Омск, 12–15 марта 2024 года, c.174 (год публикации - 2024)

13. Чурилова А.Е., Шувалов В.Ю., Сиволобова А.С., Фисюк А.С. Cинтез и фотофизические свойства 4-арилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-онов. Материалы 14-й Международной научно-технической конференции «Техника и технология нефтехимического и нефтегазового производства», Россия, Омск, 12–15 марта 2024 года, Материалы 14-й Международной научно-технической конференции «Техника и технология нефтехимического и нефтегазового производства», Россия, Омск, 12–15 марта 2024 года, c.172-173 (год публикации - 2024)

14. Черненко С.А., Фисюк А.С. Синтез 1-замещенных 3,9-дибутилбензо[1,2,3-de:4,5,6-d`e] дихинолин-2,8(3H,9H)-дионов. Материалы 14-й Международной научно-технической конференции «Техника и технология нефтехимического и нефтегазового производства», Россия, Омск, 12–15 марта 2024 года, Материалы 14-й Международной научно-технической конференции «Техника и технология нефтехимического и нефтегазового производства», Россия, Омск, 12–15 марта 2024 года, c.171 (год публикации - 2024)

15. Кирносов С.А., Шацаускас А.Л., Железнова Т.Ю., Шувалов В.Ю., Костюченко А.С., Фисюк А.С. Окислительная циклизация N-(2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)тиомочевин в 7-фенил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2-амины. Известия Академии наук. Серия химическая, 2024, том 73, No 7, С.2004-2013. Ин-т органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Известия Академии наук. Серия химическая, 2024, том 73, No 7, С.2004-2013 (год публикации - 2024)
10.1007/s11172-024-4320-9

16. Шубина В.С., Шаталин Ю.В., Шацаускас А.Л., Фисюк А.С. Кинетика окисления 3-аминопиридин-2(1H)-онов пероксидом водорода в присутствии пероксидазы хрена РАН, БИОФИЗИКА, БИОФИЗИКА, 2024, том 69, № 4, с. 695–700 (год публикации - 2024)
10.31857/S0006302924040012

17. И.И. Стойков, И.С. Антипин, В.А. Бурилов, А.Р. Курбангалиева, Н. В. Ростовский, А.С. Панькова, И.А. Балова, Ю.О. Ремизов, Л.М. Певзнер, М.Л. Петров, А.В. Васильев, А.Д. Аверин, И.П. Белецкая, В.Г. Ненайденко,… Organic Chemistry in Russian Universities. Achievements of Recent Years Russian Journal of Organic Chemistry, 2024, Vol. 60, No. 8, pp. 1361–1584,«Журнал органической химии», Российская академия наук, ИОХ РАН, Russian Journal of Organic Chemistry, 2024, Vol. 60, No. 8, pp. 1361–1584 (год публикации - 2024)
10.1134/S1070428024080013

18. Фисюк А.С., Шувалов В.Ю., Шацаускас А.Л., Черненко С.А., Костюченко А.С. 3-Аминопиридин-2(1H)-оны – перспективные красители для флуоресцентных методов исследования биологических объектов Седьмой Северо-Кавказский симпозиум по органической химии сборник материалов (Ставрополь, 12–17 мая 2024 г.). ФГАОУ ВО «Северо-Кавказский федеральный университет», Седьмой Северо-Кавказский симпозиум по органической химии: сборник материалов (Ставрополь, 12–17 мая 2024 г.). – Ставрополь: СКФУ, 2024, с. 53. (год публикации - 2024)

19. Кирносов С.А., Шацаускас А.Л., Железнова Т.Ю., Шувалов В.Ю., Петрова А.В., Фисюк А.С. Синтез 3-метил-N,1,4-трифенил-1H-оксазоло [5,4-b]пиразоло[4,3-е]пиридин-6-амина. Материалы 14-й Международной научно-технической конференции «Техника и технология нефтехимического и нефтегазового производства», Россия, Омск, 12–15 марта 2024 года, Материалы 14-й Международной научно-технической конференции «Техника и технология нефтехимического и нефтегазового производства», Россия, Омск, 12–15 марта 2024 года, c.176 (год публикации - 2024)

20. Фисюк А.С., Шувалов В.Ю., Шацаускас А.Л., Черненко С.А., Костюченко А.С. Пиридин-2(1Н)-оны и их конденсированные производные как флуоресцентные красители. Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов (MOSM 2024) : сборник тезисов VIII Международной конференции (Екатеринбург, 9–13 июня 2024 года), Сборник тезисов VIII Международной конференции. Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов (MOSM 2024). Екатеринбург, 09–13 июня 2024 года. PL-24. (пленарный) (год публикации - 2024)

21. Черненко А.С., Шацаускас А.Л., Шаталин Ю.В., Шубина В.С., Кобякова М.И., Железнова Т.Ю., Костюченко А.С., Фисюк А.С. 1-Alkylamino-3H-naphtho[1,2,3-de]quinoline-2,7-diones. Visualization of lipid droplets in living cells Dyes and Pigments, 2025, 233, 112541, Elsevier Science, Dyes and Pigments, 2025, 233, 112541 (год публикации - 2024)
10.1016/j.dyepig.2024.112541

22. Шувалов В.Ю., Шацаускас А.Л., Чурилова А.Е., Сиволобова А.С., Фисюк А.С. Пиразоло[4,3-f][1,7]нафтиридин-5-оны. Синтез и фотофизические свойства. Материалы 14-й Международной научно-технической конференции «Техника и технология нефтехимического и нефтегазового производства», Россия, Омск, 12–15 марта 2024 года, Материалы 14-й Международной научно-технической конференции «Техника и технология нефтехимического и нефтегазового производства», Россия, Омск, 12–15 марта 2024 года, c.175 (год публикации - 2024)

Публикации

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В 2024 году был разработан способ получения (Z)-4-арилиден-2-фенилоксазол-5(4H)-онов (азлактонов) нагреванием гиппуровой кислоты, ароматического альдегида и пропионового ангидрида выгодно отличающийся от ранее известных методов простотой выделения продукта (выпадает из реакционной смеси в чистом виде) и селективностью (получается его виде индивидуального Z-изомера). На основе полученных азлактонов синтезированы N-(6-оксо-4-арил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-ил)бензамиды, которые при действии хлорокиси фосфора в присутствии окислителей с хорошим выходом превращаются в 7-арилоксазоло[5,4-d]пиримидины. Впервые при действии AlCl3 в условиях микроволнового излучения осуществлена перегруппировка этих соединений в пиримидо[5,4-c]изохинолин-4(3H)-оны. Показано, что в суперосновной среде (ДМСО, КОН) в N-(6-оксо-4-арил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-ил)бензамидах протекает элиминирование амидной группы с образованием 6-арилпиримидин-4(3H)-онов. Изучена реакция 1-тозил-3H-нафто[1,2,3-de]хинолин-2,7-дионе с аминокислотами и тиолами. Разработан способ получения соответствующих производных 3H-нафто[1,2,3-de]хинолин-2,7-диона. Исследована возможность использования (2,7-диоксо-2,7-дигидро-3H-нафто[1,2,3-de]хинолин-1-ил) замещенных аминокислот как аналитические реагенты. Показано, что с их помощью возможно определения солей меди (II) на уровне ПДК. На основе доступного 1,5-диаминоантрацен-9,10-диона разработан способ получения ранее неизвестных 1,7-битозилбензо[1,2,3-de:4,5,6-d'e']дихинолин-2,8(3H,9H)-дионов. Установлено, что замещение одной из тозильных групп на амины и тиолы можно провести при комнатной температуре или слабом нагревании. Замещение второй тозильной группы возможно в случае сильных нуклеофилов, оно протекает труднее и, в ряде случаев, сопровождается диспропорционированием исходного сульфона. Изучены фотофизические свойства ряда синтезированных соединений. Зарегистрированы спектры абсорбции и люминесценции, установлены квантовые выходы, сдвиги Стокса. Найдены зависимости влияния структуры синтезированных соединений на их фотофизические характеристики, исследованы сольватохромные свойства некоторых флуорофоров. Для некоторых из синтезированных люминофоров изучена возможность визуализации внутриклеточных структур на культурах клеток. Определены параметры солокализации выбранных флуорофоров с липидными каплями. Изучена цитотоксическая активность новых флуорофоров. Оценены фототоксические эффекты новых флуорофоров. Определены концентрационные зависимости фототоксических эффектов отобранных флуорофоров на культуре клеток. Изучено влияние отдельных флуорофоров на функциональную активность нейтрофилов (продукцию активных форм кислорода). Разработан новый селективный люминесцентный краситель для окрашивания липидных капель.

Публикации