Механизмы фиброзного ремоделирования сосудов малого круга кровообращения при различных формах легочной гипертензии и поиск новых терапевтических воздействий.

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-75-10122

НазваниеМеханизмы фиброзного ремоделирования сосудов малого круга кровообращения при различных формах легочной гипертензии и поиск новых терапевтических воздействий.

Руководитель Карпов Андрей Александрович, Кандидат медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Санкт-Петербург

Конкурс №85 - Конкурс 2023 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-101 - Экспериментальная медицина

Ключевые слова Тромбоэмболия легочной артерии, хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, идиопатическая легочная артериальная гипертензия, экспериментальные модели, асептическое воспаление, блокатор рецептора ИЛ-1, релаксин, ремоделирование, воспаление, правый желудочек

Код ГРНТИ76.03.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Легочная гипертензия – симптомокомплекс, который сопровождает целый ряд различных по этиологии заболеваний, объединенных общими механизмами структурно-функциональных изменений сосудов малого круга кровообращения (МКК), и проявляющийся повышением давления в легочной артерии. Функциональное состояние правого желудочка (ПЖ) ― основной лимитирующий фактор, определяющий прогноз больных с легочной гипертензией. При этом он зависит в первую очередь от фиброзного ремоделирования ПЖ и сосудов МКК, а также от величины нагрузки давлением. Необратимое отложение коллагена, изменение структуры органов и тканей приводит к быстрому прогрессированию заболевания и снижению эффективности проводимой терапии. Подавление избыточного и нецелесообразного образования коллагена является перспективной стратегией развития терапевтических подходов в лечении легочной гипертензии различной этиологии. Особое место в этом вопросе занимает идиопатическая легочная артериальная гипертензия (иЛАГ) и хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) в связи с их тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом. На сегодняшний день не существует медикаментозной терапии, специфически воздействующей на ремоделирование сосудов МКК. Следует указать, что имеется множество различных иммунологических и молекулярных механизмов, которые могут способствовать прогрессированию фиброзного ремоделирования при легочных гипертензиях. Нарушение регуляции врожденного и адаптивного иммунных ответов, изменение фенотипа фибробластов и эндотелиальная дисфункция являются основными факторами развития фиброза. Детальное изучение патофизиологических основ фиброза при различных заболеваниях и тестирование новых препаратов, воздействующих на эту мишень, позволит значимо улучшить прогноз выживаемости пациентов. Ранее было показано, что асептическое воспаление присутствует как при ХТЭЛГ, так и при иЛАГ и может принимать непосредственное участие в фиброзном ремоделировании сосудов МКК. Таким образом, подавление асептического воспаления с помощью блокаторов рецептора интерлейкина (ИЛ) -1 может значимо снизить выраженность фиброзного ремоделирования. Вторым перспективным направлением является применение гормона релаксина, который способен напрямую воздействовать на выработку коллагена фибробластами. Еще одним несомненно положительным эффектом этой молекулы можно считать способность к вазодилатации и стимуляции ангиогенеза через васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF). Цель проекта - изучить механизмы фиброзного ремоделирования сосудов малого круга кровообращения при различных формах легочной гипертензии и протестировать принципиально новые терапевтические воздействия, направленные на подавление асептического воспаления и предотвращение активации фибробластов. На основе ранее разработанной и запатентованной модели ХТЭЛГ будет создана новая модель ХТЭЛГ на крысах, которая будет максимально точно воспроизводить не только гемодинамические эффекты, но и молекулярные механизмы моделируемой патологии. На разработанной модели ХТЭЛГ, а также на монокроталин-индуцированной модели ЛАГ будет изучен профиль экспрессии генов паракринных факторов в ткани легких с помощью анализа секвенирования РНК на разных этапах формирования этих патологий для определения новых ассоциаций биологически активных молекул с воспалением и фиброзом в сосудах малого круга кровообращения на фоне легочной гипертензии. На основании иммуногистохимического исследования будет уточнен клеточный состав воспалительного инфильтрата в моделях ХТЭЛГ и монокроталин-индуцированной ЛАГ. Таким образом, будут получены приоритетные научные данные о роли асептического воспаления и фиброзного ремоделирования легочных артерий в развитии ХТЭЛГ и иЛАГ. Кроме того, произведенный анализ будет способствовать разработке принципиально новых подходов к лечению этих типов легочной гипертензии.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Идиопатичесая легочная артериальная гипертензия (иЛАГ) и хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) являются тяжелыми заболеваниями, резко снижающими качество и продолжительность жизни пациентов. Эти заболевания сопровождаются фиброзным и гипертрофическим ремоделированием правого желудочка (ПЖ) и сосудов малого круга кровообращения (МКК), что в свою очередь значимо снижает эффективность применения ЛАГ-специфических вазодилататоров МКК. В поисках новых методов терапии ученые из НИЛ патологии малого круга кровообращения ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» исследовали эффективность блокатора рецептора интерлейкина-1 (анакинра) для предотвращения этих патологических изменений. Результаты исследования, проведенного на двух экспериментальных моделях (ХТЭЛГ и монокроталин-индуцированной ЛАГ) на крысах, показали значительный терапевтический потенциал препарата. Применение анакинры в дозе 100 мг/кг (что в пересчете соответствует 16,2 мг/кг у человека) привело к значительному снижению индекса фиброза в ветвях легочной артерии, что подтверждено гистологическим анализом. В группе с ХТЭЛГ также было отмечено уменьшение гипертрофического ремоделирования, что свидетельствует о комплексном воздействии препарата на патологические процессы. Иммуногистохимический анализ ткани легких выявил значительное снижение лейкоцитарной инфильтрации (маркеры CD45, CD68, CD3, СD20) в группах, получавших анакинру. Это подтверждает противовоспалительный эффект препарата, который особенно выражен в дозе 100 мг/кг. По данным иммуноферментного анализа, анакинра снижала уровни маркеров воспаления (MCP-1, MIP1α, CРБ) и ремоделирования (MMP9, эндотелин-1), что свидетельствует о снижении активности основных патологических путей ремоделирования сосудистого русла. Кроме того, в группе с ХТЭЛГ отмечено отсутствие повышения BNP — маркера сердечной недостаточности. Более того, применение анакинры сопровождалось улучшением функциональных показателей. В обеих моделях анакинра повышала толерантность к физической нагрузке по данным тредмил-теста, что указывает на улучшение общего состояния животных. Таким образом, результаты исследования демонстрируют, что анакинра эффективно подавляет фиброзное и гипертрофическое ремоделирование ПЖ и сосудов МКК, уменьшает воспаление и улучшает функциональные показатели. Наиболее выраженный эффект наблюдался в дозе 100 мг/кг, что подчеркивает ее дозозависимое действие. На основе этих данных становится понятно, комбинированная терапия анакинрой, как ингибитора ремоделирования сосудистого русла, в сочетании с вазодилататорами малого круга кровообращения, открывает новые перспективы для лечения легочной гипертензии разных типов, особенно на ранних стадиях заболевания.

Публикации

1. Карпов А.А., Шиленко Л.А., Ваулина Д.Д., Сидорова Е.Е., Ахметова А.А., Буненков Н.С., Воротилов А.В., Ивкин Д.Ю., Карпенко В.В., Галагудза М.М. Экспериментальная модель хронической тромбоэмболической легочной гипертензии с применением микроинкапсулированных частиц фибрина Бюллетень сибирской медицины (год публикации - 2024)

2. Душкова А.С., Карпенко В.В., Семенова Е.В., Харисов Р.А., Стенина К.А., Сидорова Е.Е., Шиленко Л.А., Карпов А.А Применение искусственных эмболов с фибрином для моделирования хронической тромбоэмболической легочной гипертензии в эксперименте на крысах Сборник тезисов XII Всероссийского конгресса «Легочная гипертензия – 2024». 11-12 декабря 2024 г. — М., 2024. стр. 12, Сборник тезисов XII Всероссийского конгресса "Легочная гипертензия 2024" 11-12 декабря 2024 г Москва. стр 12. (год публикации - 2024)
10.38109/PH2024

3. Шиленко Л.А., Карпов А.А., Сидорова Е.Е., Ахметова А.А., Харисов Р.А., Стенина К.А.,Сущевских М.В., Крылов А.А., Чефу С.Г. Использование антагониста рецепторов интерлейкина-1 подавляет асептическое воспаление и профилактирует развитие хронической тромбоэмболической легочной гипертнезии Материалы конференции " Кардиология на марше 2024" Кардиологический вестник. – 2024. – Т. 19, № 2-2. – С.100-101, Материалы конференции " Кардиология на марше 2024" Кардиологический вестник. – 2024. – Т. 19, № 2-2. – С.100-101 (год публикации - 2024)
10.17116/Cardiobulletin202419022

4. Карпов А.А., Шиленко Л. А., Ваулина Д. Д., Сидорова Е. Е., Ахметова А. А., Банунеков Н. С., Галагудза М. М. Способ моделирования хронической тромбоэмболической легочной гипертензии с помощью микроинкапсулированного фибрина «Федеральный институт промышленной собственности» (ФИПС), Москва (год публикации - 2024)

5. Вахрушев Н.С., Карпов А.А., Шиленко Л.А., Исакова Н.П., Карпенко В.В., Душкова А.С., Семенова Е.В., Ваулина Д.Д., Галагудза М.М., Костарева А.А., Калинина О.В. Секвенирование РНК легочной ткани на фоне легочной артериальной гипертензии выявило нарушения в бронхиальном эпителии в экспериментальной модели на крысах Артериальная гипертензия, Том 31, выпуск 1, стр. 34-46. (год публикации - 2025)
https://doi.org/10.18705/1607-419X-2025-2479.

6. Вахрушев Н.С., Карпов А.А., Шиленко Л.А., Ваулина Д.Д., Калинина О.В., Костарева А.А., Галагудза М.М. Секвенирование РНК легочной ткани выявило нарушения в бронхиальном эпителии в экспериментальной модели хронической тромбоэмболической легочной гипертензии на крысах Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, Том 179, выпуск 6, стр. 668-671 (год публикации - 2025)
DOI: 10.47056/0365-9615-2025-179-6-668-671

7. Крылов А.А., Карпов А.А., Шиленко Л.А., Михайлова А.М., Михайлов Е.С., Черепанов Д.Е., Исакова Н.П., Сидорова Е.Е., Смирнов С.С. Подавление асептического воспаления снижает выраженность ремоделирования ветвей легочной артерии при хронической тромбоэмболической легочной гипертензии в эксперименте на крысах Материалы конференции " Кардиология на марше 2024" Кардиологический вестник. – 2024. – Т. 19, № 2-2. – С. 95-96. , Материалы конференции " Кардиология на марше 2024" Кардиологический вестник. – 2024. – Т. 19, № 2-2. – С. 95-96 (год публикации - 2024)
10.17116/Cardiobulletin202419022

8. Сидорова Е.Е., Шиленко Л.А., Ахметова А.А., Харисов Р.А., Стенина К.А., Ваулина Д.Д., Воротилов А.В., Михайлова А.М., Карпов А.А. Применение антагониста рецепторов интерлейкина-1 в модели хронической тромбоэмболической легочной гипертензии повышает толерантность к физической нагрузке Российский кардиологический журнал, Российский кардиологический журнал. 2024; Т. 29(8S); С. 228-229 (год публикации - 2024)