Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В рамках исследования, посвященного производным аннелированных пирролоазепинов и пирролодиазепинов принят к публикации обзор “Химическое разнообразие производных пирролобензоазепинов с узловым атомом азота: последние достижения”. В настоящем обзоре рассмотрены известные методы синтеза трициклических производных пирролобензазепинов с узловым атомом азота и некоторые их свойства. В том числе представлена информация о четырех скелетно-изомерных скаффолдах: пирроло[2,1-b][3]бензазепинах, пирроло[1,2-b][2]бензазепинах, пирроло[2,1-a][2]бензазепинах и пирроло[1,2-a][1]бензазепинах. Экспериментальная часть работы посвящена разработке новых методов синтеза производных дипирроло[1,2-a:2',1'-c][1,4]бензодиазепинов с помощью домино-реакций 4-ароилпирролобензодиазепинов с электронодефицитными интернальными алкинами, а также планированию синтеза производных пирроло[2,1-a][2]бензазепинов по аналогичной схеме на основе 1-ароилбензазепинов. В процессе исследования был разработан метод получения трех различных по структуре дипирроло[1,2-a:2',1'-c][1,4]бензодиазепинов (DPBD) с помощью домино-реакций с электронодефицитными интернальными алкинами (диметилацетилендикарбоксилат (DMAD), диэтилацетилендикарбоксилат (DЕAD) и дибензоилацетилен (DВA)). Установлено, что при взаимодействии пирролобензодиазепинов с DMAD, DЕAD, DВA образуются изомерные DPBD, имеющие геминальное и вицинальное расположение электронодефицитных групп и являющиеся результатом перегруппировок. Оптимизация условий синтеза соответствующих производных DPBD (подбор растворителей и условий проведения экспериментов) позволила проводить реакции регионаправленно. В дополнение к двухкомпонентному варианту синтеза изучен многокомпонентный метод получения дипирроло[1,2-a:2',1'-c][1,4]бензодиазепинов третьего варианта сочленения с вицинальным расположением сложноэфирных групп, и не являющийся следствием перегруппировок. Вьетнамскими коллегами проведено испытание in vitro полученных соединений на наличие противомикробных, противогрибковых и цитотоксических свойств. Установлено, что некоторые из полученных дипирроло[1,2-a:2',1'-c][1,4]бензодиазепинов обладают значимой цитотоксической активностью, заслуживающей дополнительного исследования. Основываясь на нашем предыдущем опыте синтеза аннелированных пирролов, были получены 1-ароилбензазепины с целью синтеза производных 6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-a][2]бензазепины по апробированным методикам. Для вновь полученных конденсированных пирролоазепинов будут проведены соответствующие испытания in vitro коллегами из Вьетнама.

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
В рамках второго этапа выполнения проекта нашей научной группой были разработаны 2 стратегии построения пирролобензазепиновых каркасов, которые заключаются: a) в аннелировании пиррольного цикла к 1-ароил-4,5-дигидро-3Н-[2]бензазепинам с участием либо электронодефицитных алкинов, либо алкенов с различными заместителями; b) в использовании [3,3]-сигматропной перегруппировки для CuCN-катализируемой трансформации 1-R1-1-этинил-2-винил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов в соответствующие 1H-пирроло[2,1-b][3]бензазепины. Для последних был найден способ превращения в их структурные изомеры – 5H-пирроло[2,1-b][3]бензазепины. В результате реакций были получены 6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-a][2]бензазепины (с ароматическим пиррольным циклом и пирролиноновым фрагментом), 5,6,7,9,10,11-гексагидро-12H-индоло[2,1-a][2]бензазепины, а также 1H-пирроло[2,1-b][3]бензазепины. Найдены оптимальные условия проведения экспериментов, установлены синтетические границы реакций. С целью увеличения химического разнообразия новых и потенциально физиологически активных производных пирролобензазепинов нами описана возможность их модификации и введения в каркас фармакофорных заместителей. На нескольких примерах нами продемонстрировано введение трифторэтоксильной и гидроксильной группы, последняя в дальнейшем легко может быть модифицирована алкилизоцианатами и алкилтиоизоцианатами. Нами был проведен биоскрининг in vitro полученных соединений 3 и 4 на противораковую активность в отношении четырех представителей клеточных линий рабдомиосаркомы (RD), карциномы кишечника (HCT116), аденокарциномы шейки матки (HeLa) и карциномы легких (А549). Соединения 3b-e проявили заметную ингибирующую активность в отношении тестируемых линий раковых клеток со значениями IC50 от 4,52 до 19,97 мкМ, и заслуживают дальнейшего изучения с целью разработки новых потенциальных противораковых средств.