Разработка «умных» тераностических наноагентов в качестве перспективных средств борьбы с антибиотико-резистентными возбудителями бактериальных инфекций

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 18-73-10102

НазваниеРазработка «умных» тераностических наноагентов в качестве перспективных средств борьбы с антибиотико-резистентными возбудителями бактериальных инфекций

Руководитель Сизиков Артем Александрович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)" , г Москва

Конкурс №30 - Конкурс 2018 года по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-405 - Наноструктуры и кластеры. Супрамолекулярная химия. Коллоидные системы.

Ключевые слова тераностика; антибиотико-резистентные бактерии; умные материалы, наночастицы, лиганд-чувствительные наносистемы; бактериофаги; противообрастающие (anti-fouling) покрытия; N-гетероциклические карбены

Код ГРНТИ31.15.37

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проблема распространения антибиотико-резистентных форм бактериальных инфекций является одной из важнейших для современного здравоохранения и с каждым годом приобретает все большую медицинскую и социальную значимость. Во многих странах наблюдается рост инфекционной заболеваемости в стационарах лечебных учреждений, что существенным образом связано с распространением штаммов микроорганизмов, устойчивых к различным антибактериальным препаратам. Для возбудителей таких инфекций характерны резистентность к большинству доступных на сегодняшний день антибиотиков, устойчивость к дезинфицирующим средствам и антисептикам, толерантность к детергентам, ультрафиолетовому облучению и высушиванию, которые достигаются путем образования высокоустойчивых биопленок на различных биотических и абиотических поверхностях. В связи с этим данные возбудители широко распространены в условиях, например, больничной среды и трудно поддаются уничтожению, что способствует их передаче через медицинский персонал или предметы обихода. Несмотря на очевидный подъем интереса к исследованию новых способов борьбы с резистентными бактериальными инфекциями, например, с использованием природных врагов бактерий – бактериофагов и их высокоспецифичных и эффективных литических ферментов, остается круг нерешенных проблем, затрудняющих их использование в качестве лекарственных средств. В связи с этим, поиск комбинированных решений, синергично объединяющих лучшие черты сразу нескольких подходов, является наиболее оправданным. Такой комплексной платформой могут быть терапевтические наноагенты. Данный проект направлен на создание «умных» наноструктур (от англ. smart nanostructures), которые могли бы не только объединить в единое целое высокоспецифичные распознающие биорецепторы и эффективные антибактериальные агенты, но и, что очень важно, получили бы фундаментально новый функционал. А именно, предлагаемый подход позволил бы существенно повысить точность и специфичность распознавания биологических мишеней за счет анализа одновременно целой совокупности различных по своей природе параметров. В рамках данного проекта будет разработана возможность анализа как поверхностных маркеров бактерий, так и растворимых соединений локальной среды (метаболитов и других соединений). Подобные системы могли бы занять центральное место при создании высокоселективных лекарств нового поколения, способных одновременно анализировать большое количество данных для точного нахождения мишени и ее точного, но безопасного для нормальных клеток, поражения. Кроме того, использование наноструктур в качестве средств борьбы с бактериальными возбудителями дает практически уникальные возможности их высокоэффективного уничтожения за счет сообщения наноструктурам дополнительных функциональных свойств, например, за счет введения в наночастицы магнитных, светочувствительных и других агентов, способных к физическому воздействию на мишень. В сочетании с вышеописанным механизмом специфического узнавания бактериальной мишени, такие функциональные наноструктуры могли бы повышать эффективность уничтожения бактерий, например, путем гипертермии под действием высокочастотного магнитного поля или генерации синглетного кислорода. Для достижения этой крайне перспективной, но сложной мультидисциплинарной цели, необходимо решить ряд следующих проблем. Первой задачей является создание наноагентов, обладающих специфичностью к различным бактериям и способных транспортировать ряд антибактериальных препаратов (например, антибиотики, антимикробные пептиды, литические ферменты, эндолизины и наночастицы). В рамках проекта, в качестве распознающих компонентов предлагается использовать различные биолиганды, в том числе высокоспецифичные деполимеразы, взаимодействующие строго с определенными бактериями. Для обеспечения высокой селективности связывания с бактериальными мишенями и низкого уровня неспецифических взаимодействий с факторами физиологического окружения, состав, структура и коллоидно-химические свойства наноагентов будут реализованы с использованием богатого опыта коллектива исполнителей Проекта и, в частности, его руководителя – Колычева Е.Л. (4 публикации в JACS, IF=13.858) в области современных методов синтетической органической и металлорганической химии, в том числе на основе химии N-гетероциклических карбенов, путем использования самоорганизующихся полимерных слоев с противообрастающими (anti-fouling) свойствами, с применением методов «безмедной» клик-химии, высоко-ориентированных функциональных слоев и т.д. Для решения второй задачи – создания системы анализа локального окружения вокруг наноагента и управления его связыванием с бактериальными мишенями – предлагается использовать инновационный биокомпьютинговый подход, позволяющий создавать наноконструкции, способные выполнять математические вычисления с помощью биомолекул. Фундаментальные основы данного подхода были разработаны в Лаборатории Нанобиотехнологий МФТИ – одним из пионеров этого направления (M.P. Nikitin, et al. Nature nanotechnology. – 2014. – Т. 9. – №. 9. – С. 716-722). Лаборатория является одним из признанных мировых лидеров в области нанобиотехнологий, что подтверждается различными наградами (М.П.Никитин – премия Президента в области науки и инноваций для молодых учёных за 2017 год; второе место из более чем 2400 работ из 50 стран мира в финале международного конкурса молодых инноваторов Falling Walls Lab, Берлин, 2016; К.Г. Шевченко и М.П. Никитин с соавторами – вторая награда Biosensors & Bioelectronics Award 2016, Гетеборг, Швеция). В качестве практической реализации данной концепции в применении к созданию систем для борьбы с антибиотико-резистентными бактериальными инфекциями, предлагается создать лиганд-чувствительные супрамолекулярные вычислительные конструкции, способные анализировать концентрационный профиль различных водорастворимых маркеров (моделирующих клеточные метаболиты) согласно законам булевой логики и «разрешать» связывание с бактерией только в случае правильного профиля маркеров. Такой подход поможет сделать наноконструкции намного более селективными и управляемыми. Для реализации данного конкретного клинически значимого применения концепции биокомпьютинга, в рамках настоящего Проекта в Лаборатории нанобиотехнологий МФТИ будет создана отдельная научная группа молодых ученых. Ее руководителем будет молодой специалист в области синтеза и модификации органических и металлоорганических соединений, к.х.н. Колычев Евгений Леонидович, уже получивший мировое признание благодаря ряду работ в высокорейтинговых научных журналах (4 статьи в JACS, премия Европейского Союза Marie Curie Intraeuropean (Оксфорд, Великобритания, 2014)). Опыт и знания в области синтетической химии руководителя Проекта далее будут дополнены компетенциями других сотрудников Проекта, обладающих высокой квалификацией и опытом решения подобных мультидисциплинарных проблем, в том числе в области нанотехнологий (к.ф.-м.н. Никитин М.П.), биологии (Шевченко К.Г.) и микробиологии бактериофагов (к.б.н. Попова А.В.), что создает безусловно высокие шансы на успешную реализацию поставленной сложной и многоплановой задачи. Кроме того, поддержка данного Проекта со стороны Фонда оказала бы крайне своевременный вклад в сохранение лидирующих позиций коллектива на международной арене, а также создала бы предпосылки для демонстрации реального применения умных материалов, развитие которых на данный момент носит скорее фундаментальный, а не прикладной характер.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Зелепукин И.В., Яременко А.В., Петерсен Е.В., Деев С.М., Черкасов В.Р., Никитин П.И., Никитин М.П. Magnetometry based method for investigation of nanoparticle clearance from circulation in a liver perfusion model NANOTECHNOLOGY, Том: 30, выпуск: 10, номер статьи: 105101 (8pp). (год публикации - 2019)
10.1088/1361-6528/aafa3a

2. Лунин А.В., Соколов И.Л., Зелепукин И.В., Зубарев И.В., Яковцева М.Н., Мочалова Е.Н., Розенберг Ю.М., Никитин М.П., Колычев Е.Л. Spindle-like MRI-active europium-doped iron oxide nanoparticles with shape-induced cytotoxicity from simple and facile ferrihydrite crystallization procedure RSC Advances, Vol. 10, pp. 7301-7312 (год публикации - 2020)
10.1039/C9RA10683A

3. Рынгач А.С., Шевченко К.Г., Черкасов В.Р., Колычев Е.Л. MIL-100 coated nanoparticles as a potential tool for in vitro delivery of therapeutic agents Cell Death Discovery, Vol. 6, suppl. 1, p. 16, RPC 29 (год публикации - 2020)
10.1038/s41420-020-0248-5

4. Лунин А.В., Лизунова А.А., Мочалова Е.Н., Яковцева М.Н., Черкасов В.Р., Никитин М.П., Колычев Е.Л. Hematite Nanoparticles from Unexpected Reaction of Ferrihydrite with Concentrated Acids for Biomedical Applications Molecules, 25(8), 1984 (год публикации - 2020)
10.3390/molecules25081984

5. Козырина А.Н., Колычев Е.Л., Черкасов В.Р., Никитин М.П. Химический синтез монодисперсных магнитных наночастиц с разнообразной морфологией на основе соединений железа для биомедицинских применений Перспективные Направления Физико-Химической Биологии и Биотехнологии. Сборник тезисов XXXII Зимней молодежной научной школы. 2020, Издательство: Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (Москва), 2020, с. 130 (год публикации - 2020)

6. Колычев Е.Л., Рынгач А., Котов А.А., Шевченко К.Г., Никитин М.П. Plasmon resonance enhanced nontoxic nanoagents for in vivo detection of antibiotic resistant bacteria 2020 International Conference Laser Optics (ICLO), Proceedings (год публикации - 2020)

7. Козырина А.Н., Сизиков А.А., Рынгачи А., Попова А.В., Рогожников Д.В., Колычев Е.Л. Hybrid magnetic nanoparticles synthesized by the solvothermal method as promising agents for biomedical applications 2020 International Conference Laser Optics (ICLO), Proceedings (год публикации - 2020)

8. Сизиков А.А., Харламова М.В., Никитин М.П., Никитин П.И., Колычев Е.Л. Non-viral locally injected magnetic vectors for in vivo gene delivery: a review of studies on magnetofection Nanomaterials, 2021, 11(5) (год публикации - 2021)
10.3390/nano11051078

Публикации