Рак предстательной железы относится к числу наиболее распространенных видов онкологических заболеваний у мужчин как в России, так и по всему миру. В 2022 году, согласно глобальным статистическим данным, он занял вторую позицию по количеству вновь выявленных случаев рака у мужчин и пятую по числу летальных исходов. В лечении рака предстательной железы используются различные подходы, среди которых хирургическаое вмешательство, гормональная терапия и классическая химиотерапия. Хотя существует множество способов воздействия на опухоли, ни один из них не обеспечивает эффективного лечения опухолей с метастазами. Все предлагаемые методы сопровождаются широким спектром побочных реакций, которые неблагоприятно влияют на здоровье пациентов. С учетом недостатков традиционных методов лечения возникает необходимость в разработке подходов, которые обладают значительно меньшим количеством побочных эффектов. Один из таких методов — направленная доставка диагностических и терапевтических агентов, включая радиоизотопы (радиофармацевтические препараты), направленные на биологические мишени с высокой степенью экспрессии в опухолевых тканях.
В качестве «мишени» для таких препаратов используется особый белок — простатический специфический мембранный антиген (ПСМА). Он находится на поверхности опухолевых клеток и почти отсутствует в здоровых тканях. Благодаря этому ПСМА служит удобной мишенью, на которую можно «наводить» диагностические препараты. Данный белковый маркер также позволяет эффективно визуализировать метастатические новообразования. В связи с этим, актуальной задачей остается дизайн конъюгатов и наноразмерных систем доставки, обладающих специфичностью к ПСМА и последующим исследованием их биологической активности.
Ученые из Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова (Москва) с коллегами синтезировали 12 новых конъюгатов, которые хорошо связываются с ПСМА и подходят для присоединения радиоактивной метки. Для получения целевых соединений были использованы современные подходы пептидного синтеза, в том числе разработанные коллективом авторов.
.png "Результаты компьютерного моделирования связывания ПСМА-направленного конъюгата, полученного в опубликованной работе. Зеленым цветом показан сам конъюгат, аминокислотные остатки простатического специфического мембранного антигена, участвующие во взаимодействии с конъюгатом показаны белым цветом, водородные связи и мостики из молекул воды отмечены оранжевым цветом. Источник: Сергей Евтеев")
Результаты компьютерного моделирования связывания ПСМА-направленного конъюгата, полученного в опубликованной работе. Зеленым цветом показан сам конъюгат, аминокислотные остатки простатического специфического мембранного антигена, участвующие во взаимодействии с конъюгатом показаны белым цветом, водородные связи и мостики из молекул воды отмечены оранжевым цветом. Источник: Сергей Евтеев
Полученные соединения показали высокую устойчивость в различных средах, в фосфатном буферном растворе и растворе сывороточного альбумина человека, что говорит о том, что они сохраняют свои свойства в организме. В лабораторных экспериментах новые препараты эффективнее связывались с опухолевыми клетками, чем одно из наиболее известных на сегодня соединений. В испытаниях на животных один из вариантов показал особенно хорошие результаты: он накапливался в опухоли значительно лучше, чем в почках, что делает его перспективным кандидатом для последующих исследований.
«Вероятно, несколько факторов имеют решающее значение для улучшения связывания конъюгата с целевыми клетками. Первое, это способность молекулы принимать нужную для связывания конформацию и устанавливать ключевые взаимодействия с биологической мишенью. Второе, это оптимальный подбор заместителей в структуре, позволяющий целевому конъюгату эффективно связаться аминокислотными остатками активного центра ПСМА. И третье, это оптимальный баланс гидрофильности-гидрофобности молекулы, поскольку, вероятно, что полярные заместители способствуют связыванию конъюгатов в клетках, в то время как повышенная гидрофобность, по-видимому, способствует улучшенному проникновению конъюгатов внутрь клетки. Эти знания могут помочь в будущих исследованиях, определяя выбор перспективных кандидатов для дальнейшей оценки с использованием подходов in silico», — заявил Сергей Евтеев, участник проекта, поддержанного грантом РНФ, ведущий научный сотрудник лаборатории медицинской химии и хемоинформатики ФГУП ВНИИА им. Н.Л. Духова.
«Основываясь на результатах in vitro испытаний и исследовании биораспределения in vivo полученных металлокомплексов 68Ga, у мышей с опухолями предстательной железы человека, среди серии исследованных молекул был выявлен наиболее перспективный конъюгат. Данная молекула продемонстрировала самое высокое накопление в опухолевой ткани, а также характеризовалась приемлемым уровнем накопления в крови, что снижает вероятность радиотоксичности. В рамках работы была разработана шкала, основанная на показателях фармакокинетики, для оценки пригодности исследуемых конъюгатов для будущей визуализации опухолей предстательной железы. Конъюгат-лидер показал наилучшее соответствие критериям данной шкалы», — рассказывает ответственный исполнитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Антон Ларенков, кандидат химических наук, заведующий отделом радиационных технологий медицинского назначения ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России.
«Примечательно, что мы не наблюдали существенной цитотоксичности ни у одного из конъюгатов, меченных радиоизотопом 68Ga. Важно отметить, что выявленный конъюгат-лидер демонстрирует хорошее накопление в ПСМА-положительных опухолевых тканях и обеспечивает оптимальное соотношение накопления в почки/опухоль in vivo, превосходя показатели конъюгата ПСМА-11, одобренного FDA. Это делает выявленный конъюгат-лидер ведущим кандидатом для дальнейших его испытаний в качестве эффективного агента для визуализации опухолей предстательной железы. Однако, мы видим потенциал для дальнейшей структурной модификации полученных соединений, с целью улучшения параметров накопления в опухоли и снижения распределения в побочные ткани», — подводит итог руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Алексей Мачулкин, кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник кафедры органической химии Химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова.
В исследовании принимали участие сотрудники ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России (Москва) и Всероссийского НИИ автоматики имени Н. Л. Духова (Москва).
