Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Cell Death Discovery (прим. – Пресс-служба РНФ).
Грибковые заболевания, среди которых кандидозы и аспергиллезы, довольно распространены, при этом наибольшую угрозу они представляют для пациентов с ослабленным иммунитетом. Например, перенесших тяжелые вирусные или бактериальные инфекции, принимающих препараты-иммуносупрессоры и другие виды химиотерапии. Более того, подобно бактериям, болезнетворные грибки всё чаще развивают устойчивость к лекарствам, поэтому ученые ищут способы повысить эффективность уже известных препаратов, а также найти новые молекулы с принципиально другим механизмом действия.
Исследователи из Института цитологии РАН (Санкт-Петербург) и Научно-исследовательского института по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе (Москва) нашли способ усилить эхинокандины — целую группу популярных препаратов для борьбы с грибковыми инфекциями.
Долгое время считалось, что эти молекулы убивают клетки грибов только благодаря тому, что блокируют фермент, необходимый для построения клеточной стенки. Позже некоторые исследования указали на то, что эхинокандины могут иметь и второй механизм действия, а именно разрушать мембраны грибов. Однако до сих пор не было четких подтверждений этого эффекта.
Графическое резюме исследования. Источник: Светлана Ефимова / ИНЦ РАН
Чтобы проверить, действительно ли эхинокандины взаимодействуют с мембранами грибковых клеток, авторы провели эксперименты с искусственными аналогами, имитирующими структуру оболочек грибковых клеток. Оказалось, что препараты из этой группы встраиваются в мембрану, нарушают ее структуру и делают ее более жидкой. Кроме того, тестируемые молекулы создавали в мембранах поры, через которые в случае живых клеток «утекают» жизненно важные вещества.
— Компьютерное моделирование показало, что молекулы эхинокандинов могут создавать водные пути через мембрану, и электрофизиологические исследования подтвердили, что в группах по 3–4 молекулы они формируют стабильные каналы, которые приводят к гибели грибковой клетки. Чтобы усилить этот эффект, мы поместили препараты в микроскопические пузырьки — липосомы, которые сливаются с естественными мембранами грибов и высвобождают лекарство прямо в том месте, где оно должно действовать, — пояснила доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории ионных каналов клеточных мембран Института цитологии РАН Светлана Ефимова.
Такая «упаковка» облегчила проникновение действующих веществ через клеточную мембрану грибка и в 4–64 раза, в зависимости от штамма, повысила их активность против кандиды — устойчивого ко многим лекарствам грибка, поражающего кожу и слизистые. Это позволит использовать лекарства в меньших дозировках без потери эффективности и снизить риск развития устойчивости у микроорганизмов.
— В дальнейшем мы планируем найти способы повышения порообразующей способности эхинокандинов, чтобы сделать их еще более эффективными, и подтвердить полученные результаты с использованием лабораторных животных в качестве моделей, — рассказала Светлана Ефимова.
Эхинокандины считаются одними из основных препаратов для лечения тяжелых форм кандидоза и аспергиллеза, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом, рассказала «Известиям» молекулярный биолог Арина Холькина. Однако эффективность такой терапии постепенно снижается из-за роста устойчивости грибков, тогда как увеличение дозировок ограничено риском токсических побочных эффектов. По ее словам, исследователи выявили дополнительный механизм действия этих препаратов, который ранее оставался лишь предметом научных предположений. Оказалось, что эхинокандины не только препятствуют формированию клеточной стенки грибка, но и повреждают его мембрану, образуя в ней поры. В результате клетка теряет важные вещества и погибает.
— Упаковка препарата в липосомы усилила «пробойный» эффект. Они работают как контейнер адресной доставки: сливаются с мембраной грибка и выпускают лекарство точно в цель. Это позволяет снизить дозу без потери эффективности, а значит, уменьшить нагрузку на печень и почки пациента и затруднить грибку выработку устойчивости, — рассказала она.
На основе такой «упаковки» можно создать более безопасные формы для больных на химиотерапии, после трансплантации, с ВИЧ — всех, для кого грибковая инфекция смертельно опасна. Препарат станет эффективнее против устойчивых штаммов и позволит комбинировать терапию без риска передозировки, считает Арина Холькина.
Если вещество уже доказало свою безопасность и эффективность, но начинает проигрывать устойчивым штаммам грибков, то изменение способа его доставки — один из наиболее реалистичных путей продлить клиническую жизнь препарата без многолетней разработки принципиально новой молекулы, отметила ведущий эксперт рынка НТИ «Хелснет» Марина Чумакова.
— Липосомальные формы в медицине уже существуют, поэтому технологическая платформа известна и отработана. Вопрос в том, удастся ли воспроизвести лабораторный результат в клинических условиях. Разумеется, до появления готового препарата предстоит пройти долгий путь клинических испытаний, но научная основа выглядит убедительно, — сказала она.
