Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Nucleic Acids Research (прим. - Пресс-служба РНФ).
У большинства живых организмов в геноме содержится множество мобильных элементов-транспозонов, или «прыгающих генов». Это последовательности, которые могут практически в любой момент времени создать свою копию и вставить ее в случайном месте генома. Они увеличивают генетическое разнообразие видов, необходимое для их выживания. Но, с другой стороны, неконтролируемое перемещение таких элементов может нарушить работу важных генов и привести к образованию мутаций. Поэтому ученые стремятся лучше понять функции «прыгающих генов» и их влияние на различные живые организмы, в том числе человека.
Ученые из Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН с коллегами впервые составили карту распределения мобильных элементов в геномах плодовых мушек Drosophila virilis. Этот вид дрозофил отличается большим разнообразием повторяющихся последовательностей, которые возникли из-за копирования и «перепрыгивания» генов.
Соавторы исследования: научные сотрудники и студенты лаборатории молекулярных механизмов биологической адаптации. Источник: Александр Резвых / Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН
Проанализировав последовательности и расположение мобильных элементов в пяти различных линиях дрозофил, ученые показали, что эти насекомые в ходе эволюции трижды приобретали разные группы «прыгающих генов», а их набор оказался индивидуальным для разных линий мух. Также авторы выяснили, что близкие видыдрозофил могут обмениваться между собой мобильными элементами: они многократно появляются в геномах насекомых, затем исчезают и вновь возвращаются. Это может происходить в результате скрещивания двух особей, принадлежащих к различным близкородственным видам, или из-за укусов паразитических клещей, мигрирующих с особи одного вида на особь другого вида.
Чтобы понять, как мобильные элементы влияют на работу окружающих их генов, ученые определили, где в ДНК расположены специфические молекулярные метки — химические модификации белков-гистонов, на которые, как нить на катушку, «намотана» ДНК. Такие молекулярные метки могут подобно переключателям «включать» или «выключать» гены.
Они способны заставить «замолчать» до 35% генов, оказавшихся по соседству. Однако в некоторых случаях вставка мобильного элемента и вовсе не влияет на активность близлежащей ДНК, выяснили ученые. Это говорит о том, что эволюция использует мобильные элементы для тонкой настройки генетической активности.
Как рассказал «Известиям» старший научный сотрудник лаборатории молекулярных механизмов биологической адаптации Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН Сергей Фуников, исследования на мухах Drosophila virilis, а также многочисленные работы по геному человека однозначно подтверждают, что мобильные элементы, или «прыгающие гены», играют важную роль в здоровье человека.
— Например, существуют данные о накоплении мобильных элементов при болезни Альцгеймера и боковом амиотрофическом склерозе. Хотя пока неясно, являются ли они причиной или следствием, их активность усугубляет повреждение нейронов. В раковых клетках часто наблюдается массовая активация «прыгающих генов». Это делает их как фактором риска, так и потенциальной мишенью для терапии. Кроме того, описаны случаи, когда новые вставки мобильных элементов приводили к развитию мышечной дистрофии и других наследственных синдромов, — рассказал «Известиям» ученый.
С другой стороны, в ходе эволюции организм научился не только подавлять вредную активность этих элементов, но и использовать их себе во благо, сказал ученый. В геноме человека «прыгающие гены» превратились в важный инструмент регуляции иммунитета. Кроме того, один из ключевых элементов ДНК для формирования плаценты у млекопитающих, включая человека, произошел от гена оболочки древнего ретровируса, родственного ретротранспозонам, которые ученые изучают у мух. Это наглядно показывает, как «генетический паразит» стал критически важным для нашего размножения, рассказал Сергей Фуников.
Таким образом, данные о том, как мухи контролируют «прыгающие гены», напрямую перекликаются с тем, что происходит в клетках человека.
— Ранее считалось, что мобильные элементы ДНК — это своего рода генетический балласт, последовательности, которые вовсе не нужны. Однако на примере дрозофил мы показали, что мобильные элементы крайне важны для регулирования работы генов, — отметил он.
Дрозофила, или плодовая мушка, — это классический модельный объект генетики, подчеркнул Сергей Фуников. На первый взгляд связь с медициной человека может показаться неочевидной, но она чрезвычайно сильна. Использование мух позволяет нам сделать то, что невозможно при работе с человеческими клетками или популяциями. Например, проводить масштабные, контролируемые и этически безопасные эксперименты по эволюции и регуляции генома.
%20вследствие%20распространения%20«молчащих»%20меток%20хроматина%20(….jpg "Наглядная демонстрация подавления экспрессии генов (зеленый цвет) вследствие распространения «молчащих» меток хроматина (фиолетовый цвет) от инсерций мобильных элементов на последовательности генов pyd, Mal-A5 и Pdk. Источник: Александр Резвых / Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН")
Наглядная демонстрация подавления экспрессии генов (зеленый цвет) вследствие распространения «молчащих» меток хроматина (фиолетовый цвет) от инсерций мобильных элементов на последовательности генов pyd, Mal-A5 и Pdk. Источник: Александр Резвых / Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН
Транспозоны могут активировать протоонкогены (нормальные гены, которые могут мутировать и стимулировать рост опухолей) или нарушать работу тумор-супрессоров, белки которых обеспечивают профилактику опухолей, таким образом приводя к развитию онкологических заболеваний, рассказала «Известиям» председатель экспертного совета Национального центра генетических исследований MyGenetics Ирина Колесникова.
— Помимо онкологии, активность транспозонов связывают также с такими заболеваниями, как гемофилия, мышечная дистрофия, расстройства аутического спектра и шизофрения, а также с нейродегенератвными заболеваниями (болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз), воспалительными (транспозоны способны активировать воспалительные процессы) и аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, ревматоидный артрит), возрастной макулярной дегенерацией, — рассказала эксперт.
Новое исследование на дрозофилах уточняет уже известный принцип: мобильные элементы способны распространять вокруг себя «молчащие» эпигенетические метки и подавлять активность соседних генов, иногда затрагивая значительную часть локального геномного окружения, отметил руководитель центра превосходства «Персонализированная медицина» Казанского федерального университета Альберт Ризванов.
— Авторы показали, что такие эффекты могут распространяться на тысячи нуклеотидов и выключать до трети близлежащих генов, что демонстрирует, насколько сильно эти элементы способны перестраивать регуляцию генома, — сказал он.
В исследовании принимали участие сотрудники Института биологии развития им Н.К. Кольцова РАН (Москва), Московского физико-технического института (Москва) и Университета Канзаса (США).
