Для этого учёные задействуют природный механизм внутриклеточной очистки от повреждённых белков. В норме такие белки, которые могут нарушить нормальную работу клетки, выявляет специальный фермент — убиквитиназа. Он присоединяет к белковой цепочке другой белок — убиквитин, что становится для неё «чёрной меткой». Такая «помеченная» белковая молекула быстро уничтожается специальными клеточными органеллами — протеасомами.
Идея использовать этот механизм для уничтожения специфических белков раковых клеток возникла в научной среде ещё в начале 2000-х годов. Её суть заключается в том, чтобы при помощи молекулы-посредника соединить фермент-убиквитиназу с тем белком, который необходимо разрушить. Получившуюся структуру химики именуют молекулой-химерой. Вещество, служащее «сцепкой» между ферментом и белком, называется «лиганд», а вся технология прицельного уничтожения белков — PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras).
«В наши дни в разработку лекарств на основе химерных молекул инвестируют миллиарды долларов, а заполучить их в свой портфель стремится почти любая крупная фармкомпания. Химерные конструкции такого типа — идеальный «киллер», поскольку их можно изготовить практически под любой нужный белок-мишень. При этом они работают в клетке в крайне низких концентрациях, что помогает избежать побочных эффектов», — рассказал в беседе с RT руководитель проекта Михаил Красавин, доктор химических наук, руководитель Лаборатории синтеза биоактивных малых молекул Санкт-Петербургского государственного университета.На сегодняшний день исследования в этой области ведутся в ряде стран, некоторые разработки находятся на стадии клинических испытаний. Чаще всего в качестве «моста» для связывания белка выступают молекулы уже известных иммуномодулирующих препаратов — талидомида и его близких аналогов. Однако, как выяснилось ранее, применение этих веществ беременными женщинами приводило к тяжёлым нарушениям развития у детей.
Авторы работы испытали полученные молекулы in vitro в ходе экспериментов на живых раковых клетках. Лучше всего себя показали соединения, содержащие серу: они в два раза эффективнее связывались с ферментом и белком-мишенью, чем существующие аналоги. Новые молекулы смогли подавить активность клеток рака костного мозга, при этом не вызвав токсического эффекта.
По словам учёных, полученные соединения в перспективе могут стать основой для ряда противораковых препаратов.
Если вы хотите стать героем публикации и рассказать о своем исследовании, заполните форму на сайте РНФ«В дальнейшем мы более подробно изучим противоопухолевый эффект полученных нами молекул, чтобы выяснить, почему соединения, содержащие серу, оказались наиболее активными», — говорит Михаил Красавин.