Патогенные белки часто не имеют упорядоченной пространственной структуры, что позволяет им легко взаимодействовать с другими белками и агрегировать. Они существуют в виде огромного множества структур, которые непрерывно, за очень короткие промежутки времени переходят друг в друга. В отдельные моменты времени они могут выглядеть как упорядоченные структуры обычных белков, состоять из спиралей или содержать зигзагообразно уложенные вытянутые цепочки, которые называются бета-листами.
«Подобные белки называют неструктурированными, или внутренне неупорядоченными. Отсутствие устойчивой пространственной структуры чрезвычайно затрудняет как экспериментальное исследование подобных молекул, так и их компьютерное моделирование. Также очень трудно предсказывать, как такая молекула может взаимодействовать с другими, с помощью каких веществ можно повлиять на нежелательные процессы агрегации», — рассказал один из авторов исследования, ведущий научный сотрудник Химического института им. А.М. Бутлерова КФУ Игорь Седов.
Ученые разработали методику компьютерного молекулярного моделирования неструктурированных белков, способных самопроизвольно образовывать нерастворимые агрегаты, называемые амилоидными фибриллами. Компьютерная модель изменений поведения белка под влиянием других молекул дает возможность поиска эффективных ингибиторов фибриллообразования — потенциальных терапевтических агентов.
Графическое резюме исследования. Источник: Magsumov et al / The Journal of Physical Chemistry B, 2024
Авторы проанализировали несколько возможных подходов и выбрали оптимальный, позволяющий быстро охватить все наиболее часто встречающиеся структуры для модельного пептида. Далее было изучено влияние различных веществ на такой пептид.
«Важно понимать, что компьютерное моделирование всех возможных структур подобных белков или, например, всех конформаций, через которые молекула пройдет хотя бы за десятую долю секунды, находится далеко за пределами возможностей даже очень мощных компьютеров. Поэтому используются специальные методы, которые позволяют быстрее пройтись по всем структурам, не задерживаясь в энергетических минимумах. Эти методы находятся в стадии активной разработки, и далеко не всегда очевидно, какие из них и с какими параметрами позволят за ограниченное время достичь сходимости», — прокомментировал ученый.
Авторы надеются, что разработанные методы будут применены для объяснения антиагрегационной активности ряда соединений по отношению к бета-амилоиду — белку, связанному с болезнью Альцгеймера, а также некоторым другим. Это даст возможность проводить так называемый виртуальный скрининг — массовое тестирование молекул на предмет активности по отношению к определенным белкам с помощью вычислительных методов.
Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале The Journal of Physical Chemistry B (прим. – Пресс-служба РНФ).
