Некоторые лекарственные соединения могут существовать в нескольких твердых формах, которые часто имеют разные физико-химические и фармацевтические свойства и определяются различной упаковкой молекул, а также их пространственной структурой. Разные варианты пространственной структуры одной и той же молекулы называются конформерами. Информация об их соотношении в растворе позволяет обнаружить пути создания твердых форм лекарственных соединений с контролируемыми свойствами. Например, лекарственное соединение бикалутамид, широко используемое для лечения рака предстательной железы, имеет десятки различных конформеров, которые условно можно разделить на две группы — «открытые» и «закрытые».
Ученые из Института химии растворов имени Г. А. Крестова РАН (Иваново) исследовали, как характеристики растворителя — среды, в которой находится действующее вещество, — влияют на соотношение «открытых» и «закрытых» форм бикалутамида.
Авторы обнаружили 10 наиболее стабильных конформеров этого вещества, проанализировав их электронную структуру и геометрию с помощью квантово-химических расчетов. Оказалось, что четыре варианта молекулы относятся к «открытым», а шесть — к «закрытым» конформациям. Выяснилось, что кристаллическая форма бикалутамида, содержащая «открытые» варианты молекулы, плохо растворима, но высокостабильна, тогда как содержащая «закрытые» — хорошо растворяется в воде, но обладает низкой стабильностью.
В дальнейшем ученые планируют подробнее исследовать изменения, которые происходят с водородными связями бикалутамида в растворителях с разными свойствами, и создать такую форму лекарства, которая будет хорошо усваиваться организмом пациента с минимумом побочных действий.
«Понимание пространственной структуры бикалутамида в различных растворителях позволит минимизировать побочные эффекты препарата. Это может привести к созданию более эффективных и безопасных противораковых лекарственных форм, а, следовательно, и улучшению качества жизни пациентов», — рассказал «Известиям» руководитель проекта Илья Ходов, доктор физико-математических наук, заведующий лабораторией ЯМР-спектроскопии растворов и флюидов Института химии растворов имени Г.А. Крестова РАН.
.jpg)
Ампулы для проведения экспериментов ЯМР. Источник: Константин Белов.
Эффективность лекарственных препаратов определяется биологической доступностью действующих веществ, входящих в их состав, рассказала «Известиям» директор Научно-образовательного центра «Фармация» СамГМУ Минздрава РФ, доктор фармацевтических наук Татьяна Рязанова.
«Работа научного коллектива под руководством Ильи Ходова имеет глубокий фундаментальный характер по изучению влияния конформаций и их соотношений на физико-химические свойства химических соединений, в частности растворимость, на примере востребованного противоопухолевого антиандрогенного препарата. Понимание более оптимальных соотношений конформаций, обеспечивающих лучшую растворимость и стабильность, и внедрение этих знаний в производственный процесс позволит снизить дозировку противоопухолевого соединения и способствовать уменьшению риска развития побочных эффектов», — рассказала Татьяна Рязанова.
Младший научный сотрудник Константин Белов с ЯМР спектрометром Bruker Avance III, задействованным в проведении исследований. Источник: Константин Белов
Однако молекула бикалутамида уже не представляет серьезного интереса для врачей онкологов и онкоурологов, рассказал руководитель онкоцентра «СМ-Клиника», д.м.н., профессор, отличник здравоохранения РФ Александр Серяков. Это антиандроген первого поколения, блокирующий мужские половые гормоны, в частности тестостерон.«Сейчас уже появились антиандрогены второго поколения, более современные, более эффективные, более сильные. Это энзалутамид, патентованный под названием Xtandi, и апалутамид, патентованный под названием Erleada, которые в разы более эффективны бикалутамида», — прокомментировал медик.Вышеперечисленные антиандрогены имеют более высокую стоимость. Но они и более эффективны. Поэтому здесь на чаше весов — превращение старой молекулы бикалутамида или же уже разработка препаратов третьего-четвертого поколения, резюмировал Александр Серяков.
.jpg)
Первый автор работы, инженер-исследователь Валентина Соборнова держит датчик ЯМР спектрометра, в который помещают исследуемый образец вещества. Источник: Константин Белов
