Существующие сегодня противодиабетические препараты либо недостаточно эффективны, либо способны снижать уровень глюкозы в крови до опасного гипогликемического состояния даже при незначительных ошибках в дозировке.
В 2003 году ученым удалось установить, что так называемые свободные жирные кислоты, постоянно циркулирующие в крови, активируют в бета-клетках поджелудочной железы рецептор GPR40, тем самым влияя на уровень глюкозы. В начале 2000-х годов множество фармацевтических компаний начали разработку активаторов рецептора GPR40. Одним из ведущих разработчиков лекарства была японская компания «Такеда», препарат которой — фасиглифам — не только вошел в третью фазу клинических испытаний, но и продемонстрировал лучшую эффективность в лечении диабета II типа по сравнению с препаратами из других классов.
Однако уже в декабре 2013 года компания объявила о приостановке своей программы GPR40 из-за выявленной на более широкой популяции пациентов печеночной токсичности неизвестной природы.
Гепатотоксичность фасиглифама связывают с его чрезвычайно высокой гидрофобностью, хотя именно это позволяет препарату имитировать жирные кислоты для активвации GPR40. Вопросом о том, как снизить гидрофобность препарата и при этом не лишить его сродства к GPR40, заинтересовалась группа ученых СПбГУ под руководством профессора Михаила Красавина. В рамках гранта РНФ они провели исследование и нашли решение проблемы.
Ученых вдохновила структура препарата LY2881835, который в свое время разрабатывала американская компания Eli Lilly. Его молекула уникальна тем, что содержит в своей структуре спироциклический третичный амин, существенно снижающий липофильность.
В сотрудничестве с коллегами из Queens University Belfast с помощью метода компьютерного моделирования ученые обнаружили в белковой молекуле рецептора уникальный «карман», в котором могут располагаться полярные гетероциклические фрагменты, за счет чего увеличивается сродство агонистов к рецептору.
«Сочетая такие полярные фрагменты со спироциклическим амином, мы смогли обнаружить соединение, обладающее существенно большей полярностью, чем фасиглифам, при сохранении высокого сродства к рецептору GPR40», — рассказал Михаил Красавин.
Результаты исследования опубликованы в European Journal of Medicinal Chemistry.
