Антибиотик олигомицин А был открыт в 1954 году. Он широко используется в молекулярно-биологических и генетических исследованиях, но не применяется в медицинской практике (из-за повышенной токсичности для человека). Считается, что основной его биомишенью является FoF1-АТФ-синтаза — фермент, синтезирующий универсальный источник энергии для организма (аденозинтрифосфат). Ранее считалось, что практически все антибиотики олигомициново-рутамициновой группы обладают определенной структурной особенностью — 2-гидроксипропильной боковой цепью, соединенной с одной из функциональных частей молекулы. Однако недавние кристаллографические исследования британских ученых заставили усомниться в истинности принятой структурной модели антибиотика. Их данные указывали на то, что в кристалле олигомицина А боковая цепь содержит кето-группу, которая в кристалле находится в енольной форме.
Это открытие заставило российских ученых провести дополнительную проверку строения боковой цепи олигомицина А. Целью работы было окисление 33-гидроксигруппы исходного антибиотика до кетона: это позволило бы подтвердить или опровергнуть структурную модель британских исследователей. Традиционные методы окисления (оксид хрома, окисление Сверна и другие) не дали результата. Более успешной оказалась реакция окисления по Корнблюму, с помощью которой 33-О-мезилолигомицин А (еще одно полусинтетическое производное олигомицина А) при обработке триэтиламином в диметильсульфоксиде при температуре в 105° С было трансформировано в искомое вещество.
Ученые из российских институтов оказались первыми, кто описал синтез, структуру и биологический эффект аналога олигомицина А с кетонной группой в боковой цепи — 33-дегидроолигомицина А. По всей видимости, неожиданные данные британских ученых были связаны с особенностями кристаллографического анализа.
Что же касается антимикробных свойств нового вещества, можно отметить, что в отношении актинобактерии Streptomyces fradiae производное в два раза менее активно, чем олигомицин, а в отношении штаммов некоторых грибов активность сохраняется на уровне исходного антибиотика. Более интересен тот факт, что подавляющая активность 33-дегидроолигомицина А в отношении клеток хронической миелоидной лейкемии К-562 в два раза выше по сравнению с олигомицином А при меньшей токсичности в отношении клеток соединительной ткани человека. Это открытие делает перспективным дальнейшие исследования по синтезу производных антибиотика.
«Полученное нами вещество менее токсично, и несколько менее активно, чем олигомицин А в отношении АТФ-азы. Однако это не означает, что его можно использовать в медицине: пока его токсичность выше допустимого уровня. Кроме того, как и все антибиотики этой группы, 33-дегидроолигомицин А прекрасно растворяется в органических растворителях и плохо в воде. Мы ведем работу в направлении практических приложений и поиск методов получения водорастворимых производных олигомицина», — отметила соавтор исследования Людмила Лысенкова.
Картинка: Рендеринг моделей: атомы углерода лигандов - желтые, атомы кислорода – красные, на поверхности АТФ-синтазы гидрофобные области - зеленые, доноры водородных связей - голубые, а акцепторы – красные.
