Ранее уже неоднократно предполагалось, что регулируемое ограничение питания пациента во время химиотерапии способно усилить эффект от нее, сделав опухолевые клетки более чувствительными к воздействию. Однако механизмы этого явления на клеточном уровне не до конца изучены. Авторы работы подошли к этому вопросу с точки зрения баланса между аутофагией (деградацией и переработкой внутриклеточных компонентов клетки) и апоптозом (естественная запрограммированная гибель клеток).
«Известно, что аутофагия может вызываться частичным ограничением питательных веществ. Нас заинтересовал вопрос, а что за этим стоит. Механизм этого явления мы и изучили», – поясняет Животовский.
Исследователи использовали набор линий клеток раковой опухоли яичника и линию клеток опухоли шейки матки HeLa (знаменитой «бессмертной» линии клеток, первая из которых была получена в 1951 году из опухоли афроамериканки Генриетты Лакс), чувствительных к химиотерапевтическому препарату цисплатину, и ограничили для них питательную среду. Оказалось, что при ограничении питательных веществ и воздействии цисплатина клетки гибнут гораздо быстрее и эффективнее, чем при воздействии только препарата.
Ограничение питательных веществ подавляет транскрипцию Mcl-1 и повышает чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии. Источник: Борис Животовский
В опухолевых клетках достаточно высок уровень антиапоптотических белков — белков, которые противодействуют апоптозу. К этим белкам относятся прежде всего белки семейства Bcl-2. Один из этих белков — это содержащийся в митохондриях (энергетических станциях клеток) белок Mcl-1. Его жизненный цикл короток: он выполняет свои функции, тут же деградирует, вновь синтезируется, опять выполняет функции и снова деградирует.
«Когда мы стали исследовать эти белки, оказалось, что в случае ограничения питательных веществ уровень Mcl-1 резко падает, – отмечает Животовский. – Тогда нас заинтересовал вопрос: на каком уровне регулируется активность этого белка?»
Оказалось, что это происходит на уровне транскрипции — синтеза молекулы РНК на молекуле ДНК. И частичное голодание приводило к снижению синтеза Mcl-1.
Полностью избавиться от белка Mcl-1 нельзя: он выполняет множество функций. Однако можно понизить его уровень, что и сделали ученые при помощи генетической модификации клеток. Этот подход, а также использование недавно синтезированного блокатора белка Mcl-1 дали точно такой же эффект, какой наблюдался при ограничении питательных веществ: цисплатин с куда большей легкостью справлялся с измененными опухолевыми клетками, чем с оригинальной линией.
«Поскольку белок Mcl-1 антиапоптотический, то, соответственно, клетка становится более апоптотической, то есть она гибнет лучше», – объясняет Животовский.
Итак, ученые идентифицировали белок Mcl-1 как потенциальную мишень для того, чтобы увеличить чувствительность опухолевых клеток к воздействию химиопрепаратов. Снизить его уровень в клетках можно при помощи специальных низкомолекулярных соединений (веществ, состоящих из малого количества атомов). Так, существует соединение ABT-293, имитирующее деятельность проапоптотических белков семейства Bcl-2 и одобренное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения опухолей системы кроветворения. Применив полученные учеными МГУ данные, можно использовать низкомолекулярные соединения для создания препарата, который будет подавлять синтез белка Mcl-1 в тех клетках, где он очень высок (например, в опухолевых).
Кроме того, путем индивидуального подбора диеты для онкологического пациента также можно будет регулировать уровень белка Mcl-1, что приведет к снижению токсичности противоопухолевых препаратов на нормальные клетки и повысит их эффект в раковых клетках. Такой подход является целью персонализированной медицины.
«Данное исследование полностью выполнено молодыми сотрудниками МГУ: аспирантом Вячеславом Сеничкиным и кандидатом наук Гелиной Копеиной», – подчеркивает Животовский.
